發表期刊：Journal of Clinical Investigation
影響因子：13.3
發表年份：2023
作者單位：英國牛津大學腫瘤學系
DOI:10.1172/JCI168277

研究背景 免疫抑制性腫瘤微環境（TME）阻礙了CD8+ T細胞的浸潤，是導致結直腸癌（CRC）患者預后較差的重要因素之一。傳統的化放療在結直腸癌中的效果有限，大量患者無法實現完全病理緩解。因此，研究如何提高放療效果成為當務之急。本研究通過整合篩選，發現補體受體C5aR1是一個可藥物靶點，并探索其在改善放療效果中的作用機制 。
  免疫抑制微環境會導致腫瘤 T 細胞浸潤不良，并與結直腸癌患者總生存率降低有關。如何改善這些腫瘤的治療反應仍是一個挑戰。研究者采用綜合篩選方法來識別癌癥特異性弱點，發現補體受體C5aR1是一個可藥物治療的靶點，抑制該靶點可改善放療效果，即使在顯示免疫抑制特征和CD8+ T細胞浸潤較差的腫瘤中也是如此。雖然 C5aR1 因其在免疫區的作用而聞名，但研究者發現 C5aR1 也在惡性上皮細胞上大量表達，這突顯了潛在的腫瘤細胞特異性功能。C5aR1 靶向導致腫瘤而非正常組織中 NF-κB 依賴性凋亡增加，這表明在惡性細胞中，C5aR1 主要調節細胞命運。總之，這些數據揭示了補體基因表達的增加是輻照腫瘤應激反應的一部分，靶向 C5aR1 可以改善放療，即使是對具有免疫抑制特征的腫瘤也是如此。
研究方法

• 數據挖掘與基因篩選：利用CanSAR和DepMap數據庫，從補體通路中篩選與放療反應相關的靶基因，篩選出C5aR1等候選基因。
• 體內外實驗驗證：在小鼠模型中，利用RNA測序分析放療后差異表達的基因及通路，并使用C5aR1特異性抑制劑PMX205評估對腫瘤生長和細胞凋亡的影響。
• 臨床相關性分析：結合患者組織樣本中的基因表達數據和組織染色，驗證C5aR1在不同腫瘤亞型中的表達特征及其與預后之間的關聯 。

研究成果 1.C5aR1的表達與腫瘤預后密切相關 在CRC患者中，高表達C5aR1與較差的無病生存期顯著相關。放療誘導腫瘤中C5aR1表達升高，表明其可能作為腫瘤細胞對放療的應激響應機制之一 。
2. PMX205增強放療敏感性 體內實驗表明，PMX205通過抑制C5aR1活性顯著提高了放療誘導的腫瘤細胞凋亡，而對正常組織影響較小，顯示出治療的選擇性。
3. C5aR1的細胞內機制 通過調控NF-κB信號通路，C5aR1促進了腫瘤細胞的存活。PMX205通過抑制NF-κB相關的抗凋亡基因（如BCL2家族基因），增強了放療效果 。
4. 免疫微環境作用的獨立性 盡管PMX205未顯著增加腫瘤中CD8+ T細胞的浸潤，但仍能改善腫瘤的放療反應，說明其主要作用機制為直接影響腫瘤細胞命運 。
臨床意義與展望 本研究明確了C5aR1作為放療敏感性調控的潛在靶點，并證明其抑制劑PMX205具有顯著的抗腫瘤作用且毒性低。這為治療免疫“冷”腫瘤（CD8+ T細胞低浸潤）提供了新的思路，也為開發針對難治性腫瘤的精準放療策略奠定了基礎。未來需進一步探索C5aR1在其他癌癥類型中的作用，并推進PMX205的臨床試驗驗證其療效與安全性 。
設備應用 在存活率研究中，使用JuLI? Stage活細胞成像分析系統在第 0 天和第 3 天對樣本進行拍攝后，使用JuLI STAT分析軟件計算存活率。