一、彌漫性硬皮病——復(fù)雜難治的自身免疫病 
彌漫性硬皮病是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，其特征為皮膚和內(nèi)臟器官的進(jìn)行性纖維化。患者不僅皮膚變硬、增厚，還常累及肺、心臟、腎臟等重要臟器，導(dǎo)致器官功能受損甚至衰竭，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量與預(yù)期壽命。目前，針對(duì)彌漫性硬皮病的治療手段有限，傳統(tǒng)治療主要包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，雖能在一定程度上緩解癥狀，但難以阻止疾病進(jìn)展，且長(zhǎng)期使用可能帶來諸多不良反應(yīng)，如感染風(fēng)險(xiǎn)增加、骨質(zhì)疏松等。因此，尋找更有效的治療方法成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的迫切需求。
二、CAR - T細(xì)胞治療的原理與優(yōu)勢(shì)
1. CAR - T細(xì)胞的構(gòu)建與作用機(jī)制：CAR - T細(xì)胞即嵌合抗原受體T細(xì)胞，是通過基因工程技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體可變區(qū)與T細(xì)胞的激活和信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域相連，構(gòu)建成嵌合抗原受體（CAR），并導(dǎo)入患者自身T細(xì)胞內(nèi)，使其成為能特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。在彌漫性硬皮病治療中，研究人員嘗試將CAR - T細(xì)胞靶向硬皮病相關(guān)的自身抗原。一旦CAR - T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，其表面的CAR可特異性識(shí)別表達(dá)該自身抗原的免疫細(xì)胞（如異常活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞等），隨后CAR - T細(xì)胞被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)，直接殺傷這些異常免疫細(xì)胞，同時(shí)分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，糾正免疫失衡狀態(tài)。
2. 相較于傳統(tǒng)治療的優(yōu)勢(shì)：與傳統(tǒng)治療相比，CAR - T細(xì)胞治療具有高度特異性，能精準(zhǔn)靶向與疾病相關(guān)的免疫細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷，降低不良反應(yīng)。此外，CAR - T細(xì)胞具有自我增殖能力，輸入體內(nèi)后可在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，理論上能更持久地控制疾病進(jìn)展。而且，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，CAR - T細(xì)胞的設(shè)計(jì)和改造更加靈活，可根據(jù)不同患者的疾病特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化定制，有望提高治療效果。
三、CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病的研究進(jìn)展
1. 臨床前研究成果：在臨床前研究中，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)為CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病提供了初步證據(jù)。研究人員構(gòu)建了模擬彌漫性硬皮病病理特征的動(dòng)物模型，然后給予靶向硬皮病相關(guān)自身抗原的CAR - T細(xì)胞治療。結(jié)果顯示，接受治療的動(dòng)物皮膚纖維化程度明顯減輕，臟器功能得到改善。通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，皮膚和臟器內(nèi)的膠原沉積減少，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕。同時(shí)，對(duì)動(dòng)物免疫系統(tǒng)的檢測(cè)表明，CAR - T細(xì)胞成功調(diào)節(jié)了免疫細(xì)胞的比例和功能，糾正了免疫失衡。這些結(jié)果為CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。
2. 臨床試驗(yàn)探索：目前，已有少量臨床試驗(yàn)開始探索CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病的安全性和有效性。這些試驗(yàn)主要針對(duì)常規(guī)治療無效的彌漫性硬皮病患者。初步結(jié)果顯示，部分患者在接受CAR - T細(xì)胞治療后，皮膚硬度有所降低，關(guān)節(jié)活動(dòng)度改善，生活質(zhì)量得到一定提升。在安全性方面，盡管觀察到一些不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性等，但通過及時(shí)的對(duì)癥治療，多數(shù)患者能夠耐受。然而，由于臨床試驗(yàn)樣本量較小，觀察時(shí)間有限，仍需大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病的長(zhǎng)期療效和安全性，明確最佳的治療方案，包括CAR - T細(xì)胞的設(shè)計(jì)、治療劑量、給藥途徑和治療時(shí)機(jī)等關(guān)鍵問題。
四、 臨床前與臨床研究進(jìn)展：
案例1：系統(tǒng)性硬化癥中CD19-CAR-T的初步探索一項(xiàng)針對(duì)系統(tǒng)性硬化癥（Systemic Sclerosis，SSc，與硬皮病病理機(jī)制相似）的I期臨床試驗(yàn)中，研究者對(duì)6名難治性SSc患者進(jìn)行了自體CD19-CAR-T細(xì)胞輸注（NCT03774654）。結(jié)果顯示：
l  療效：3名患者皮膚硬度評(píng)分（Modified Rodnan Skin Score，mRSS）顯著降低，肺部纖維化影像學(xué)表現(xiàn)改善，抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體滴度下降。
l  安全性：2名患者出現(xiàn)短暫性細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），經(jīng)托珠單抗治療后緩解；無神經(jīng)毒性發(fā)生。
l  機(jī)制驗(yàn)證：患者外周血B細(xì)胞被持續(xù)清除，同時(shí)伴隨Treg細(xì)胞比例升高。該案例表明，CD19-CAR-T在系統(tǒng)性硬化癥中可安全實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞耗竭，并帶來臨床獲益，為硬皮病治療提供了潛在路徑。
案例2：動(dòng)物模型中的纖維化改善在一項(xiàng)硬皮病小鼠模型研究中，研究者通過CD19-CAR-T細(xì)胞治療觀察到：
l  病理變化：治療4周后，小鼠皮膚及肺組織膠原沉積顯著減少，纖維化評(píng)分較對(duì)照組降低50%。
l  免疫調(diào)控：pz及淋巴結(jié)中B細(xì)胞幾乎完全清除，同時(shí)Treg細(xì)胞數(shù)量增加，促纖維化細(xì)胞因子（如TGF-β）水平下降。
l  長(zhǎng)期效果：部分小鼠在治療結(jié)束后12周仍維持低纖維化狀態(tài)，提示免疫重塑的持久性。該案例驗(yàn)證了CD19-CAR-T通過靶向B細(xì)胞逆轉(zhuǎn)纖維化的可行性，并提示其潛在長(zhǎng)期療效。
案例3：其他自身免疫疾病中的類比應(yīng)用CD19-CAR-T在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中的應(yīng)用為硬皮病提供了間接證據(jù)。例如，一項(xiàng)針對(duì)SLE患者的臨床試驗(yàn)（NCT01865617）中：
l  療效：10名難治性SLE患者接受CD19-CAR-T治療后，9名患者達(dá)到部分緩解，抗dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰，B細(xì)胞持續(xù)清除。
l  副作用管理：通過劑量遞增策略及預(yù)防性托珠單抗使用，CRS及神經(jīng)毒性發(fā)生率可控。盡管硬皮病與SLE在病理機(jī)制上存在差異，但B細(xì)胞作為共同靶點(diǎn)，其成功案例為CAR-T在硬皮病中的應(yīng)用提供了信心。
五、 面臨的挑戰(zhàn)與限制
1. 抗原選擇難題：確定合適的硬皮病相關(guān)自身抗原是CAR - T細(xì)胞治療的關(guān)鍵。彌漫性硬皮病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種自身抗原，且不同患者的自身抗原表達(dá)存在差異。目前，尚未找到一種特異性高、普遍適用于所有患者的理想抗原。若抗原選擇不當(dāng)，可能導(dǎo)致CAR - T細(xì)胞無法有效識(shí)別和清除致病免疫細(xì)胞，影響治療效果，或引發(fā)自身免疫反應(yīng)，加重病情。
2. 不良反應(yīng)管理：CAR - T細(xì)胞治療可能引發(fā)一系列不良反應(yīng)，其中CRS和神經(jīng)毒性較為常見且嚴(yán)重。CRS是由于CAR - T細(xì)胞激活后大量釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為高熱、低血壓、呼吸衰竭等癥狀。神經(jīng)毒性則可引起頭痛、譫妄、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。雖然已有一些針對(duì)這些不良反應(yīng)的治療措施，但如何在治療前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)、治療中有效預(yù)防和及時(shí)處理這些不良反應(yīng)，仍是臨床面臨的挑戰(zhàn)。
3. 長(zhǎng)期療效與安全性擔(dān)憂：盡管短期觀察顯示CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病有一定效果且安全性可接受，但長(zhǎng)期療效和安全性仍不明確。CAR - T細(xì)胞在體內(nèi)的長(zhǎng)期存活、增殖和功能維持情況未知，可能隨著時(shí)間推移出現(xiàn)CAR - T細(xì)胞耗竭，導(dǎo)致治療效果減弱。此外，長(zhǎng)期使用CAR - T細(xì)胞是否會(huì)引發(fā)新的免疫問題，如免疫逃逸、自身免疫性疾病加重等，也需要長(zhǎng)期隨訪和深入研究。
 
六 、未來展望 
CAR - T細(xì)胞治療彌漫性硬皮病作為一種新興的治療策略，為這一難治性疾病的治療帶來了新的希望。盡管目前面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)彌漫性硬皮病發(fā)病機(jī)制的深入理解、CAR - T細(xì)胞技術(shù)的不斷優(yōu)化以及臨床研究的逐步推進(jìn)，有望克服這些困難。未來，通過精準(zhǔn)選擇抗原、優(yōu)化CAR - T細(xì)胞設(shè)計(jì)、完善不良反應(yīng)管理措施以及開展大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪研究，CAR - T細(xì)胞治療可能成為彌漫性硬皮病治療的重要手段，為患者帶來更好的治療前景，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。
 
埃澤思生物公司
埃澤思生物（ Applied Cell）總部位于上海，專注于細(xì)胞治療、再生醫(yī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域上游產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)，公司產(chǎn)品在細(xì)胞與基因治療、細(xì)胞樣本存儲(chǔ)，藥物發(fā)現(xiàn)，科學(xué)研究等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。