來源：基因愛蛋白

TROP2蛋白全稱為滋養層細胞表面抗原 2（Trophoblast Cell Surface Antigen 2），也被稱為 CD138，于 1981研究人滋養層細胞及子宮絨毛膜癌細胞時，由于 TROP2 在這些細胞中表達較高而被首次發現，因此也被命名為 “滋養層細胞表面抗原 2”。

TROP2并非傳統意義上的腫瘤突變基因，它在腫瘤細胞中主要是高表達，很少以突變形式存在，在正常組織中表達量很低，腫瘤發生的起始階段，TROP2的表達會顯著上調，當腫瘤進展到侵襲階段時，TROP2的表達在許多腫瘤中，顯著上調，激活一系列與細胞增殖、侵襲和轉移相關的信號通路，使細胞更容易突破基底膜等屏障，向周圍組織浸潤。

TROP2的編碼基因是TACSTD2（Tumor - associated calcium signal transducer 2）。EpCAM也稱TROP1，編碼基因是TACSTD1。TROP2和EpCAM同屬于跨膜糖蛋白家族。TROP2 和EPCAM的氨基酸序列同源性約為 48%-49%，相似性約為 67%-78%。在進化時間線上，推測Trop2 基因是由 Epcam基因經過反轉錄轉座事件后產生。

1、TROP2
和EPCAM一樣，TROP2 是一種單次跨膜的表面糖蛋白，由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個跨膜結構域和一個胞質尾部組成。

胞外結構域
組成：由氨基酸序列中的27-274位氨基酸組成。該區域含有4個潛在的N-連接糖基化位點，分別位于33、120、168和208號氨基酸上，這些糖基化修飾可能對蛋白的穩定性、折疊和細胞間相互作用具有重要作用。
功能：作為細胞表面的識別位點，可能參與細胞間的相互作用以及與細胞外配體的結合，盡管目前尚未明確其特異性配體，但推測它在介導細胞與細胞外環境的信息交流方面發揮著重要作用。

跨膜結構域
組成：由275-297位氨基酸組成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一個單向跨膜螺旋結構，將TROP2蛋白固定在細胞膜上。
功能：主要起到將胞外結構域和胞內結構域連接起來的作用，同時也是蛋白質在細胞膜上定位的關鍵區域，有助于維持TROP2蛋白在細胞膜上的方向，使得胞外信號能夠通過跨膜結構域傳遞到胞內。

胞內結構域
組成：由298-323位氨基酸組成，又稱胞質尾區。其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）結合序列，還包含保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點，其中303位絲氨酸殘基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，對TROP2依賴性信號傳導至關重要。

功能：當TROP2蛋白的胞內尾部絲氨酸殘基（S303）被磷酸化后，PIP2會水解為三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）。IP3與內質網表面的IP3受體相互作用，促進內質網中儲存鈣離子的釋放，激活絲裂原活化蛋白激酶途徑（MAPK），從而促進細胞周期進程。DAG則通過激活PKC，反饋調節TROP2磷酸化。

目前并無研究明確表明TROP2在細胞區域有明確的配體，但其與一些細胞外蛋白相互作用，間接影響細胞功能或信號傳導，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纖連蛋白等。

2、信號通路
TROP2關聯的信號通路約有6個。其關聯的功能包括細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進侵襲和轉移。
1.PKC-PIP2-IP3-Ca2?-MAPK信號通路：蛋白激酶C（PKC）磷酸化TROP2胞質尾部的S303位點，促使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。IP3與內質網受體結合，釋放Ca2?，升高細胞內鈣離子濃度。Ca2?通過抑制p16表達、增強ERK1/2磷酸化，提升AP-1活性，增加細胞周期蛋白D1/E和CDKs的表達，促進細胞增殖。同時，TROP2刺激MAPK信號通路抑制E-鈣黏蛋白表達。此外，DAG通過正反饋激活更多PKC，增加TROP2磷酸化，刺激Raf通路和NF-κB。
2.TACE-γ-分泌酶-PS-1/2-ICD-β-catenin信號通路：腫瘤壞死因子-α轉換酶（TACE）、γ-分泌酶以及早老素1/2（PS-1/2）將TROP2水解為TROP2胞內結構域（ICD）。TROP2胞外結構域（ECD）脫落后，TROP2-ICD與β-連環蛋白在細胞核內共定位，誘導下游細胞周期蛋白D1和原癌基因c-myc表達上調，促進細胞增殖。
3.Trop2-p42/p44-Ki-67-bcl-2/bax-轉錄因子信號通路：TROP2過表達使p42和p44磷酸化水平升高，Ki-67水平升高。TROP2通過上調B細胞淋巴瘤/白血病-2（bcl-2）、下調bcl-2相關X蛋白（bax）抑制細胞凋亡。同時，TROP2上調轉錄因子NF-κB和c-Jun，下調環磷腺苷效應元件結合蛋白1（CREB1）、信號轉導和轉錄激活因子1（STAT1）和信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3），還參與磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和Janus激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路。
4.Trop2-RACK1-整合素-激酶-Rac1信號通路：TROP2促進蛋白激酶C受體1（RACK1）在細胞膜聚集，與整合素β1和踝蛋白相互作用，促使整合素α5β1/踝蛋白復合物定位到細胞前緣，遠離黏著斑。同時，TROP2增加黏著斑激酶（FAK）、Src激酶和p21激活激酶4（PAK4）的磷酸化水平，降低Ras相關C3肉毒素底物1（Rac1）-三磷酸鳥苷（GTP）的水平，促進細胞侵襲。
5.Trop2-claudin信號通路：TROP2直接與跨膜蛋白緊密連接蛋白1（claudin1）和緊密連接蛋白7（claudin7）結合。TROP2絲氨酸322磷酸化導致緊密連接蛋白重新定位，促使腫瘤細胞遷移。
6.Trop2-NRG1/IGF-1-ErbB3/IGF-1R信號通路：TROP2分別與神經調節蛋白1（NRG1）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）相互作用，抑制表皮生長因子受體3（ErbB3）和胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）信號通路，發揮腫瘤抑制作用。

3、癌癥與藥物
Trop-2在各種人類上皮細胞癌癥中高度表達，包括乳腺癌（80%，三陰性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鱗癌75%，高級別神經內分泌腫瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宮頸癌（88.7%）、子宮內膜癌（71.8%）、結直腸癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲狀腺癌（82.5%），口腔鱗狀細胞癌（58%）等。

1）Trop-2與腫瘤預后
乳腺癌患者中，Trop2突變患者具有較差的DFS，Trop2高表達患者具有較差的RFS。

TROP2過表達在多種癌癥生存獲益較差，圖中紅色為TROP2高表達病人分組，統計數據包括總生存期（OS），無進展生存期（DFS）。

2）藥物開發
以TROP2為靶點的藥物開發目前主要集中在乳腺癌和肺癌，其中TROP2約在88%的三陰性乳腺癌患者（TNBC）中高表達，約占全部肺癌患者的85%，NSCLC患者的64-75%。藥物的開發形式以ADC藥物為主，占比高達56%。其他包括單抗，雙抗/三抗，細胞療法，核藥物及其他療法。

目前已經上市的TROP2藥物均為ADC藥物，2個。Sacituzumab govitecan - hziy是美國 Immunomedics 公司開發，于2020年美國上市，后被吉利德收購，用于治療既往接受過 2 種及以上系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者，以及既往接受過含鉑化療和 PD - 1/PD - L1 抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，2023年，FDA增批了其用于HR+/HER2-的轉移性乳腺癌患者的治療。?

Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯藥物（ADC），由靶向 TROP-2 抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產物 SN-38 偶聯而成。Sacituzumab負責定位到TROP2高表達的細胞，SN-38拓撲異構酶 I 相互作用并防止拓撲異酶 I 誘導的單鏈斷裂的再連接，由此產生的 DNA 損傷導致細胞凋亡和細胞死亡。

伊立替康是一種常見的化療藥物，屬于拓撲異構酶 I 抑制劑，用于結直腸癌、肺癌等多種癌癥的治療，在體內被羧酸酯酶（CES）、或在肝臟中經過多種步驟被代謝成有活性的成分SN-38。SN-38也是許多ADC藥物的細胞毒素。

蘆康沙妥珠單抗是由科倫博泰開發，2024年11月國內上市，用于用于治療既往至少接受過 2 種系統治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉移性階段）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者，2025年3月，NMPA批準其用于EGFR TKI抑制劑和鉑類藥物治療后的進展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

蘆康沙妥珠單抗（SKB264），也是一種抗體偶聯藥物，由重組抗 TROP2 人源化單克隆抗體，含嘧啶接頭的碳酸酯連接子，拓撲異構酶 I 抑制劑 KL610023三部分組成，細胞毒素部分可誘導腫瘤細胞DNA損傷，進而導致細胞周期阻滯及細胞凋亡。

另有Dato - DXd（DS - 1062）（第一三共），SHR - A1921（恒瑞醫藥）等TROP2藥物處于臨床實驗中。

參考資料：
Trop2: From Development to Disease, Development Dynamics, 2015
Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Development Research, 2020
Trop2-targeted therapy in breast cancer, Biomarker Research
Identification of biomarker associated with Trop2 in breast cancer: implication for targeted therapy, Discover Oncology, 2024