骨質疏松和甲狀旁腺功能減退關鍵靶點PTH1R的結構功能及相關實驗介紹_abio生物試劑品牌網
甲狀旁腺激素1型受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲狀旁腺激素受體（PTHRs）成員之一，屬于B類G蛋白偶聯受體家族（GPCRs）。在人體內，PTH1R是分布最廣、功能最為多樣的受體，廣泛存在于骨骼、腎臟、大腦、等多種組織中。PTH1R參與胚胎發育、機體代謝、鈣磷穩態、腫瘤發生等多種生理過程。作為鈣穩態的中心，PTH1R是骨質疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的重要治療靶點。
PTH1R結構與功能
PTH1R在鈣穩態調節、骨骼發育和體內平衡的調節中起關鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關肽PTHrP是該受體的兩種內源性配體。
PTH是調節血鈣穩態的關鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關的骨溶解。
兩種內源性配體與PTH1R結合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導的cAMP/PKA信號轉導途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負調節。PTH激活PTH1R遵循非經典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉導，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導cAMP持續激活，而PTHrP只誘導cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發提供了選擇模式。
PTH1R相關藥物研發
PTH1R廣泛分布于體內，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發用于治療骨質疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產生的PTHrP是引發癌癥相關的高鈣血癥和惡病質的關鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關，并且常常是癌癥患者的實際死亡原因。因此，調節PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風險，是一種用于治療骨質疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風險較高的絕經后婦女的骨質疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質密度并降低脊柱和其他部位骨折的風險。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠為包括甲狀旁腺功能減退癥在內的PTH相關疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結合PTHR1的特定構象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發階段。
格寧生物相關實驗
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻
PTH1R結構與功能
PTH1R在鈣穩態調節、骨骼發育和體內平衡的調節中起關鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關肽PTHrP是該受體的兩種內源性配體。
PTH是調節血鈣穩態的關鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關的骨溶解。
兩種內源性配體與PTH1R結合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導的cAMP/PKA信號轉導途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負調節。PTH激活PTH1R遵循非經典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉導，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導cAMP持續激活，而PTHrP只誘導cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發提供了選擇模式。
PTH1R相關藥物研發
PTH1R廣泛分布于體內，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發用于治療骨質疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產生的PTHrP是引發癌癥相關的高鈣血癥和惡病質的關鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關，并且常常是癌癥患者的實際死亡原因。因此，調節PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風險，是一種用于治療骨質疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風險較高的絕經后婦女的骨質疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質密度并降低脊柱和其他部位骨折的風險。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠為包括甲狀旁腺功能減退癥在內的PTH相關疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結合PTHR1的特定構象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發階段。
格寧生物相關實驗
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻
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- Martin TJ. PTH1R Actions on Bone Using the cAMP/Protein Kinase A Pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 19;12:833221. doi: 10.3389/fendo.2021.833221. PMID: 35126319; PMCID: PMC8807523.
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