CH-223191的作用機理及在免疫調節與腫瘤研究中的應用_abio生物試劑品牌網
芳烴受體（AhR）是一種配體依賴性轉錄因子，能夠感知多種外源性和內源性分子，在細胞的生長、分化、代謝以及對環境刺激的響應等諸多生物學過程中扮演著重要角色。異常的AhR信號通路與多種疾病的發生發展相關，如腫瘤、炎癥性疾病以及神經退行性疾病等。
CH-223191（AbMole，M7727）作為一種高效且特異的AhR拮抗劑，為深入研究AhR信號通路以及相關疾病機制提供了重要手段，在科研領域得到了廣泛應用與深入探究
[1]。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、 CH-223191 的作用機理
在正常生理狀態下，AhR存在于細胞質中，與熱休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侶蛋白形成復合物。當配體（如二惡英，TCDD）與AhR結合后，復合物發生構象改變，AhR脫離復合物并轉位進入細胞核，在細胞核內與 ARNT結合形成異二聚體，隨后結合到靶基因啟動子區域的二惡英響應元件（DREs），或異生素反應元件（XRE）上，調控基因表達。 CH-223191（AbMole，M7727）能夠阻斷TCDD介導的AhR核轉位過程，使AhR無法進入細胞核與 ARNT 結合，從而抑制了AhR與DNA的結合能力。這一過程是由于CH-223191與AhR結合后，改變了AhR的構象，使其無法正常脫離伴侶蛋白復合物進行核轉位，最終導致AhR信號通路的下游基因無法被激活轉錄 [1]。
圖 1. AHR的作用機制
[1]
二、CH-223191的科研應用
1. CH-223191 作為 免疫調控機制研究的分子工具
AhR在免疫細胞分化與功能調控中扮演核心角色。 CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR對T細胞亞群分化的影響。例如AhR激活可促進Th17細胞分化，而CH-22319通過阻斷AhR，抑制IL-17分泌，同時增強Foxp3 +調節性T細胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的調控網絡。在腫瘤微環境研究中，CH-22319被用于驗證MerTK +巨噬細胞通過AhR-ALKAL1軸促進黑色素瘤進展的機制 [2]。此外，CH-22319通過抑制AhR，可阻斷巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并降低PD-L1表達，為腫瘤免疫逃逸研究提供新視角 [3]。CH-22319還可抑制AhR介導的IDO1表達，阻止色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑偏移，從而恢復T細胞增殖能力，為疫苗佐劑開發提供幫助 [4]。
2. CH-223191 用于動物疾病模型研究
在肥胖誘導的脂肪組織炎癥模型中，AhR通過調控芳香烴受體核轉位蛋白（ARNT）影響線粒體功能。 CH-223191（AbMole，M7727）可逆轉高脂飲食誘導的小鼠線粒體呼吸鏈復合物活性下降，為代謝綜合征研究提供干預靶點 [5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加劇α-突觸核蛋白聚集。CH-22319通過抑制小膠質細胞AhR，減少神經炎癥因子釋放，延緩多巴胺能神經元丟失，為神經保護策略的開發提供線索 [7]。在肺纖維化進程中，AhR通過調控TGF-β1/Smad通路促進成纖維細胞活化。CH-22319可抑制膠原沉積，改善博來霉素（Bleomycin）誘導的小鼠肺組織纖維化 [8]。
3. CH-223191 用于環境污染造成的細胞毒性研究
在環境污染物造成的毒性機理探究中， CH-223191（AbMole，M7727）被廣泛用于驗證AhR介導的毒性效應。例如，二惡英（TCDD）等持久性有機污染物通過激活AhR誘導細胞色素P450酶系表達，導致氧化應激與DNA損傷。CH-22319可特異性阻斷TCDD與AhR的結合，抑制下游CYP1A1等基因的轉錄激活。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例詳解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大學、上海市眼眶疾病與眼腫瘤重點實驗室的研究人員在上述論文中探究了青光眼相關的視網膜神經變性機制，并研究了色氨酸代謝物及芳基烴受體（AhR）在調控視網膜局部炎癥中的作用。研究發現青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代謝物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平顯著降低，視網膜中AhR表達減少；色氨酸代謝物ITE（內源性AhR激動劑）可通過激活AhR，抑制視網膜缺血再灌注（IR）損傷小鼠模型中的局部炎癥，減少視網膜神經節細胞（RGCs）凋亡，保護視網膜結構。在分子機制上，研究團隊發現ITE通過激活小膠質細胞中的AhR，抑制LPS誘導的ERK和NF-κB通路激活，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）釋放，同時增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的 CH-223191（AbMole，M7727）作為AhR拮抗劑，主要用于驗證 ITE 的作用是否依賴 AhR 激活；結果表明在動物模型中，CH-223191 可削弱ITE對IR誘導的視網膜結構損傷（如內叢狀層、視網膜神經纖維層變薄）的緩解作用，減少 RGCs的 保護效果。在 BV2 小膠質細胞中，CH-223191 可逆轉 ITE 對 LPS 誘導的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，證明 ITE 的抗炎和神經保護作用依賴于 AhR 激活 [9]。
圖 2. Retinal ischemia/reperfusion injury model mice were intraperitoneally injected with ITE or CH223191
[9]
AbMole是ChemBridge中國區官方指定合作伙伴。
參考文獻及鳴謝
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular Sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
[7] A. González-Alonso, P. Pérez-López, A. Varela-López, et al., [Experimental evidence on the role of different types unsaturated fats in the diet on ageing], Revista espanola de geriatria y gerontologia 50(6) (2015) 285-8.
[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
一、 CH-223191 的作用機理
在正常生理狀態下，AhR存在于細胞質中，與熱休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侶蛋白形成復合物。當配體（如二惡英，TCDD）與AhR結合后，復合物發生構象改變，AhR脫離復合物并轉位進入細胞核，在細胞核內與 ARNT結合形成異二聚體，隨后結合到靶基因啟動子區域的二惡英響應元件（DREs），或異生素反應元件（XRE）上，調控基因表達。 CH-223191（AbMole，M7727）能夠阻斷TCDD介導的AhR核轉位過程，使AhR無法進入細胞核與 ARNT 結合，從而抑制了AhR與DNA的結合能力。這一過程是由于CH-223191與AhR結合后，改變了AhR的構象，使其無法正常脫離伴侶蛋白復合物進行核轉位，最終導致AhR信號通路的下游基因無法被激活轉錄 [1]。
圖 1. AHR的作用機制
[1]
二、CH-223191的科研應用
1. CH-223191 作為 免疫調控機制研究的分子工具
AhR在免疫細胞分化與功能調控中扮演核心角色。 CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR對T細胞亞群分化的影響。例如AhR激活可促進Th17細胞分化，而CH-22319通過阻斷AhR，抑制IL-17分泌，同時增強Foxp3 +調節性T細胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的調控網絡。在腫瘤微環境研究中，CH-22319被用于驗證MerTK +巨噬細胞通過AhR-ALKAL1軸促進黑色素瘤進展的機制 [2]。此外，CH-22319通過抑制AhR，可阻斷巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并降低PD-L1表達，為腫瘤免疫逃逸研究提供新視角 [3]。CH-22319還可抑制AhR介導的IDO1表達，阻止色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑偏移，從而恢復T細胞增殖能力，為疫苗佐劑開發提供幫助 [4]。
2. CH-223191 用于動物疾病模型研究
在肥胖誘導的脂肪組織炎癥模型中，AhR通過調控芳香烴受體核轉位蛋白（ARNT）影響線粒體功能。 CH-223191（AbMole，M7727）可逆轉高脂飲食誘導的小鼠線粒體呼吸鏈復合物活性下降，為代謝綜合征研究提供干預靶點 [5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加劇α-突觸核蛋白聚集。CH-22319通過抑制小膠質細胞AhR，減少神經炎癥因子釋放，延緩多巴胺能神經元丟失，為神經保護策略的開發提供線索 [7]。在肺纖維化進程中，AhR通過調控TGF-β1/Smad通路促進成纖維細胞活化。CH-22319可抑制膠原沉積，改善博來霉素（Bleomycin）誘導的小鼠肺組織纖維化 [8]。
3. CH-223191 用于環境污染造成的細胞毒性研究
在環境污染物造成的毒性機理探究中， CH-223191（AbMole，M7727）被廣泛用于驗證AhR介導的毒性效應。例如，二惡英（TCDD）等持久性有機污染物通過激活AhR誘導細胞色素P450酶系表達，導致氧化應激與DNA損傷。CH-22319可特異性阻斷TCDD與AhR的結合，抑制下游CYP1A1等基因的轉錄激活。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例詳解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大學、上海市眼眶疾病與眼腫瘤重點實驗室的研究人員在上述論文中探究了青光眼相關的視網膜神經變性機制，并研究了色氨酸代謝物及芳基烴受體（AhR）在調控視網膜局部炎癥中的作用。研究發現青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代謝物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平顯著降低，視網膜中AhR表達減少；色氨酸代謝物ITE（內源性AhR激動劑）可通過激活AhR，抑制視網膜缺血再灌注（IR）損傷小鼠模型中的局部炎癥，減少視網膜神經節細胞（RGCs）凋亡，保護視網膜結構。在分子機制上，研究團隊發現ITE通過激活小膠質細胞中的AhR，抑制LPS誘導的ERK和NF-κB通路激活，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）釋放，同時增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的 CH-223191（AbMole，M7727）作為AhR拮抗劑，主要用于驗證 ITE 的作用是否依賴 AhR 激活；結果表明在動物模型中，CH-223191 可削弱ITE對IR誘導的視網膜結構損傷（如內叢狀層、視網膜神經纖維層變薄）的緩解作用，減少 RGCs的 保護效果。在 BV2 小膠質細胞中，CH-223191 可逆轉 ITE 對 LPS 誘導的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，證明 ITE 的抗炎和神經保護作用依賴于 AhR 激活 [9]。
圖 2. Retinal ischemia/reperfusion injury model mice were intraperitoneally injected with ITE or CH223191
[9]
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參考文獻及鳴謝
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular Sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
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[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
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