《Science Advances》最新研究破解帕金森病神經(jīng)突退化謎題：德國埃爾朗根大學(xué)團(tuán)隊利用患者干細(xì)胞模型首次證實，SNCA基因重復(fù)通過劫持波形蛋白（vimentin）網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致神經(jīng)突損傷，更發(fā)現(xiàn)兩種小分子藥物可逆轉(zhuǎn)病變。這一發(fā)現(xiàn)為帕金森病早期干預(yù)提供了全新靶點。
 

研究思路：
研究團(tuán)隊從核心問題出發(fā)——SNCA基因重復(fù)如何損傷神經(jīng)突？ 通過三管齊下的策略破解謎題：首先利用CRISPR-Cas9技術(shù)在患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）中構(gòu)建等基因?qū)φ战M（SNCA^Iso） 消除遺傳背景干擾；接著通過多組學(xué)分析（轉(zhuǎn)錄組+蛋白組+表觀基因組）鎖定關(guān)鍵靶點；最終采用藥理學(xué)干預(yù)驗證治療潛力，形成完整證據(jù)鏈

研究方法和結(jié)果：
1. 基因編輯精準(zhǔn)調(diào)控α-突觸核蛋白
揭示α-突觸核蛋白（aSyn）在神經(jīng)前體細(xì)胞中的異常累積。團(tuán)隊通過CRISPR技術(shù)成功將SNCA重復(fù)患者的基因表達(dá)恢復(fù)至正常水平，發(fā)現(xiàn)SNCA^Dupl組神經(jīng)前體細(xì)胞的aSyn蛋白升高，奠定致病基礎(chǔ)。

圖1 SNCA^Dupl hiPSCs和NPCs中的aSyn水平

2. 時空失衡的α-突觸核蛋白動態(tài)
追蹤aSyn在神經(jīng)元分化中的動態(tài)變化。時序監(jiān)測顯示：分化早期aSyn異常升高，而分化后期雖總量下降，聚集態(tài)aSyn卻增加，且異常富集于神經(jīng)突內(nèi)，揭示時空失衡特征。
 

圖2 中腦神經(jīng)元分化過程中的動態(tài)α-突觸核蛋白表達(dá)

3. 神經(jīng)突三維結(jié)構(gòu)坍塌
展現(xiàn)神經(jīng)突結(jié)構(gòu)的全面崩潰。三維成像發(fā)現(xiàn)SNCA^Dupl組神經(jīng)突密度下降、直徑縮減，關(guān)鍵骨架蛋白bTubIII表達(dá)降低。而基因校正后這些參數(shù)完全恢復(fù)正常，證明損傷的SNCA劑量依賴性。

圖3 神經(jīng)突與β微管蛋白III（bTubIII）水平的分析

4. 多組學(xué)鎖定元兇波形蛋白
通過多組學(xué)鎖定核心靶點。RNA-seq與蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)合分析顯示：VIM基因（編碼波形蛋白）表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)元分化調(diào)控因子PAX6顯著下調(diào)，且mRNA與蛋白變化高度相關(guān)，指明病理樞紐。
 

圖4 轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)分析

5. 染色質(zhì)開放度揭示調(diào)控漏洞
提供表觀遺傳調(diào)控證據(jù)。ATAC-seq分析發(fā)現(xiàn)VIM基因區(qū)染色質(zhì)開放性增加，而PAX6啟動子可及性降低，闡釋基因表達(dá)紊亂的深層機(jī)制。
 

圖5 基于ATAC-seq技術(shù)的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點富集分析

6. PAX6失活阻斷神經(jīng)分化程序
證實分化程序持續(xù)受阻。質(zhì)譜定量顯示SNCA^Dupl組PAX6蛋白降低，該關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的失活導(dǎo)致神經(jīng)分化程序全面失調(diào)。
 

圖6 PAX6表達(dá)

7. 跨模型驗證波形蛋白崩解
揭示波形蛋白網(wǎng)絡(luò)的跨模型崩解。在患者干細(xì)胞、人腦組織及動物模型中均觀察到：波形蛋白出現(xiàn)異常截斷，神經(jīng)突分布減少，且散發(fā)性帕金森患者腦組織重現(xiàn)相同病變，驗證臨床相關(guān)性。
 

圖7 波形蛋白的表達(dá)、截短變異、亞細(xì)胞定位與組織結(jié)構(gòu)
8. 小分子藥物成功修復(fù)神經(jīng)突
實現(xiàn)小分子藥物逆轉(zhuǎn)損傷。使用岡田酸和睡茄素A干預(yù)波形蛋白后，截斷型蛋白減少，神經(jīng)突直徑恢復(fù)至正常水平。突破性發(fā)現(xiàn)是：睡茄素A僅需2μM即可修復(fù)神經(jīng)突體積，為治療提供實用方案。
 
圖8 微管相關(guān)蛋白vimentin干擾對vimentin、βTubIII及神經(jīng)突形態(tài)的影響
研究結(jié)論：
本研究首次繪制出SNCA重復(fù)→aSyn失衡→波形蛋白網(wǎng)絡(luò)解體→神經(jīng)突損傷的完整致病軸心。更重要意義在于：靶向波形蛋白可繞過α-syn毒性直接修復(fù)神經(jīng)突結(jié)構(gòu)，為帕金森病早期干預(yù)開辟新路徑。相較于傳統(tǒng)聚焦神經(jīng)元死亡的策略，該發(fā)現(xiàn)將治療窗口期大幅提前至神經(jīng)突病變階段，具有重大臨床轉(zhuǎn)化價值。

參考文獻(xiàn)：
Schneider Y, Koller A, Schweigert A, et al. Vimentin network dysregulation mediates neurite deficits in SNCA duplication Parkinson's patient-derived midbrAIn neurons. Sci Adv. 2025;11(23):eadq2742. doi:10.1126/sciadv.adq2742 IF: 11.7 Q1

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