2025年3月26日復旦大學腦科學研究院許曉鴻課題組在Nature NeuroScience雜志發表論文，系統揭示了下丘腦多肽能神經元的單細胞投射特征，為下丘腦的功能研究提供結構維度上的信息。

1、下丘腦多肽能神經元單細胞投射的組學特征

研究人員利用fMOST技術對166只成年雄性小鼠下丘腦16個神經肽能群（Agrp, Avp, Crh, Orexin, Oxt, Pmch, Pomc，Vip，Adcyap1, Nts, Penk, Pdyn, Sst, Tac1, Tac2 ，Trh）7180個單個神經元進行三維重構，根據軸突投射模式定義了可分為兩大型（I型約占40%,定義為非中腦投射神經元；II型約占60%,定義為中腦投射神經元）、31種投射亞類（第1-31投射類型）。

具體來說，I型神經元群包括第1-15投射類型神經元，偏好性投射到皮質、蒼白球、丘腦和紋狀體等非中腦區域。II型神經元群包括第16-31投射類型神經元，主要投射到中腦導水管周圍灰質（PAG）、腹側被蓋區（VTA）和中腦上丘（SCm）等中腦區域，該型神經元胞體分布主要在外側下丘腦區域（LHA）和腹內側下丘腦核（VMH），富集表達神經肽Pdyn, Tac1, Adcyap1，Tac2。
 

圖1、下丘腦多肽能神經元單細胞投射的分類、分型

2、下丘腦多肽能神經元投射的拓撲結構關系
由于第2、4、13、20、22投射類型神經元群表現出明顯的形態和投射特征，因此研究人員對這些神經元群進行深度分析，揭示其投射的拓撲結構組織特征。第2類神經元群的胞體偏向于分布丘腦底核（STN）和丘腦下旁核（PSTN），并富含表達多肽Nts，向前投射至外側蒼白球（GPe），向后投射至黑質網質部（SNr），呈現內側-外側（M-L）軸的明顯結構分布特征。

第4類神經元群富集表達Penk 和 Adycap1，其中Penk陽性第4類神經元群主要位于內側視前區和下丘腦，投射到背側海馬CA1區，其神經元群胞體的M-L軸的結構分布與投射到CA1區軸突末端的前-后（A-P）軸分布存在顯著相關性。第22類神經元群主要分布在乳頭體，外側乳頭體區域的Tac2陽性第22類神經元群可投射到丘腦前核(ATN)，胞體的M-L軸分布與投射末端背-腹側軸分布存在顯著相關性，表明下丘腦不同神經肽群體的投射靶向特定的下游區域存在明顯的拓撲結構關系。

圖2、下丘腦多肽能神經元投射的拓撲結構關系

3、下丘腦多肽能神經元傳統功能的再定義
下丘腦弓形核(ARH)腦區AgRP神經元和POMC神經元是控制食欲的兩類神經元,其中AgRP神經元產生食欲,POMC神經元抑制食欲，發揮相反的作用，那么這兩類神經元群的單細胞投射組學特征是否具有差異？通過分析發現POMC單個神經元偏向于投射到PAG、中腦網狀核（MRN）、SCm和VTA，AgRP單個神經元主要投射到下丘腦室旁核、下丘腦室旁核前腹、正中隆起等區域。為進一步對這種差異進行可評估化，研究人員根據AgRP神經元和POMC神經元投射特征分為四個類型，其中POMC神經元投射特征主要為M型（投射到中腦）和I型（局部投射到下丘腦），AgRP神經元投射特征主要為I型。

4、基于投射定義PAG的功能分區
傳統上PAG可分為腹外側PAG（vlPAG）、外側PAG（lPAG）、背內側PAG（dmPAG）、背外側PAG（dlPAG），同時接受多個下丘腦多肽能神經元輸入。研究人員根據單個下丘腦神經元對于PAG投射的重疊性和相關性，重新定義了7個PAG功能子區，使神經環路研究更具特異性，有利于下丘腦環路功能解析。

圖3、基于投射定義PAG的功能分區

參考文獻：Jiao, Z., Gao, T., Wang, X. et al. Projectome-based characterization of hypothalamic peptidergic neurons in male mice. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01919-0

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