來源：抗體圈

摘要：抗體藥物偶聯物（ADCs）為婦科惡性腫瘤的治療帶來了新的希望。本文詳細介紹了 ADCs 的作用機制、在多種婦科癌癥中的臨床應用，包括已獲 FDA 批準的藥物（如 Mirvetuximab soravtansine、Tisotumab vedotin、Trastuzumab deruxtecan）以及正在研究的 Trop-2 ADCs 等其他 ADCs。同時，探討了 ADCs 的毒性特點、耐藥問題、成本效益，并指出通過生物標志物選擇患者和合理安排治療順序，對優化 ADCs 治療效果至關重要 。

一、ADCs：婦科癌癥治療的新希望
在婦科癌癥治療領域，傳統的化療和免疫治療雖然取得了一定進展，但仍面臨腫瘤異質性、耐藥和不良反應等挑戰。抗體藥物偶聯物（ADCs）作為一種新型藥物，由單克隆抗體、細胞毒性有效載荷和連接子組成，能夠精準地將細胞毒性藥物輸送到腫瘤細胞，提高治療效果，同時減少對正常組織的損傷，為患者帶來了新的希望 。然而，ADCs 在應用中也存在一些問題，比如腫瘤異質性導致療效差異、耐藥性的產生、獨特的毒性反應以及高昂的生產成本等。因此，了解 ADCs 的作用機制、臨床應用效果、毒性特點以及如何克服這些問題，對提高婦科癌癥的治療水平至關重要 。

二、ADCs 的作用機制與特點
作用機制：ADCs 的單克隆抗體部分能夠特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原，然后通過內吞作用進入細胞。在細胞內，連接子會在特定條件下斷裂，釋放出細胞毒性有效載荷，這些有效載荷能夠干擾腫瘤細胞的 DNA 復制、微管形成等關鍵過程，從而殺死腫瘤細胞（展示 ADCs 作用機制的圖 1，更直觀地呈現這一過程 ）。此外，一些有效載荷還能產生旁觀者效應，殺死周圍未表達靶抗原的腫瘤細胞。

毒性機制與耐藥性：盡管 ADCs 能減少對健康細胞的藥物暴露，但仍會產生一些毒性反應。一方面，它可能導致與傳統化療相似的毒性，如神經病變；另一方面，還會出現一些獨特的副作用，像出血、口腔炎、眼部毒性和間質性肺病等 。ADCs 的耐藥機制較為復雜，腫瘤細胞可能對其各個組成部分產生耐藥，包括抗原表達缺失、藥物運輸障礙、溶酶體功能異常以及對有效載荷的耐藥等 。

成本效益：ADCs 的研發和生產過程復雜，導致其成本較高。與傳統治療方法相比，ADCs 的治療費用昂貴，這限制了其在一些資源有限地區的可及性。例如，使用 Mirvetuximab soravtansine 治療鉑耐藥卵巢癌的每月費用遠高于傳統的紫杉醇和貝伐單抗聯合治療（關于 ADCs 與常用系統性治療費用比較的表格 1，讓讀者更清晰地了解成本差異 ）。

三、FDA 批準的 ADCs 在婦科癌癥中的應用
1.鉑耐藥卵巢癌的新選擇 ——Mirvetuximab soravtansine：Mirvetuximab soravtansine（MIRV）主要針對葉酸受體 α（FRα）陽性的腫瘤細胞。在鉑耐藥的卵巢癌治療中，多項臨床試驗顯示出其良好的療效。例如，在 FORWARD-1 試驗中，雖然整體無進展生存期（PFS）未顯著改善，但客觀緩解率（ORR）有所提高，且在高 FOLR1 表達的亞組中總生存期（OS）有優勢 。在 SORAYA 試驗和 MIRASOL 試驗中，MIRV 也表現出了一定的療效，基于這些結果，MIRV 獲得了 FDA 的加速批準和完全批準。MIRV 的常見副作用包括胃腸道反應、周圍神經病變和眼部毒性等，不過通過一些緩解策略，如眼部檢查和使用眼藥水等，可以減輕這些不良反應（關于 MIRV 眼部緩解策略的表格 2，展示具體的應對措施 ）。

2.宮頸癌治療的新突破 ——Tisotumab vedotin：Tisotumab vedotin（TV）以組織因子（TF）為靶點，在宮頸癌治療中展現出了潛力。innovaTV-204 試驗表明，TV 作為二線或三線單藥治療，能為復發 / 轉移性宮頸癌患者帶來一定的緩解率 。后續的 InnovaTV-205 試驗和 InnovaTV-301 試驗進一步證實了其聯合治療的有效性，TV 聯合其他藥物（如卡鉑、帕博利珠單抗、貝伐單抗）可提高緩解率，延長患者生存期。TV 的毒性反應包括眼部毒性、出血事件和周圍神經病變等。眼部毒性較為常見，通過類似 MIRV 的眼部護理方案可進行緩解（文中關于 TV 和 MIRV 眼部緩解策略的表格 2 ）；出血事件與 TF 干擾凝血級聯有關，嚴重出血時需停藥；周圍神經病變則與藥物有效載荷抑制微管的特性有關。基于這些試驗結果，TV 獲得了 FDA 的完全批準，成為宮頸癌二線治療的重要選擇 。

3.HER2 陽性惡性腫瘤的有效藥物 ——Trastuzumab deruxtecan：Trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）靶向人表皮生長因子 2（HER2），HER2 在多種婦科癌癥（如子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌等）中存在不同程度的表達 。DESTINY-PanTumor02 試驗顯示，T-Dxd 對 HER2 陽性的晚期轉移性實體瘤患者有較好的療效，在不同婦科癌癥亞組中也有顯著的緩解率。不過，T-Dxd 也有一些副作用，最值得關注的是間質性肺病（ILD）和肺炎，此外還包括貧血、疲勞、惡心嘔吐等。治療前需要進行胸部影像學檢查、肺功能測試等篩查，治療過程中若出現 ILD，需根據嚴重程度調整劑量或停藥（關于 T-Dxd 的 ILD 評估 / 管理的表格 3，詳細展示應對流程 ）。基于試驗結果，FDA 加速批準 T-Dxd 用于治療無法切除或轉移性 HER2 陽性實體瘤患者，但目前標簽限制為 IHC3 + 患者 。

四、新興的 Trop-2 ADCs 在婦科癌癥中的研究
Trop-2 ADCs 概述：Trophoblast cell surface antigen - 2（Trop-2）是一種在多種婦科惡性腫瘤中高表達的跨膜糖蛋白，成為了 ADC 治療的一個重要靶點。目前針對 Trop-2 的 ADCs 在多種婦科癌癥的治療研究中展現出了一定的前景，但由于 Trop-2 在正常上皮組織也有表達，使用這類 ADCs 可能會導致粘膜炎和口腔炎等副作用（關于 Trop-2 ADCs 導致粘膜炎和口腔炎的處理建議表格 4，展示應對策略 ）。

在不同婦科癌癥中的應用及進展

• 子宮內膜癌：Trop-2 在子宮內膜癌中高表達。Sacituzumab govitecan（SG）、Sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）和 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）等針對 Trop-2 的 ADCs 在子宮內膜癌的治療研究中均有開展。例如，SG 在相關試驗中顯示出一定的緩解率，目前還有多項針對復發子宮內膜癌的臨床試驗正在進行，旨在比較這些 ADCs 與傳統治療方案的療效 。
• 宮頸癌：Trop-2 在宮頸癌中也有較高表達。在相關臨床試驗中，Sac-TMT 聯合帕博利珠單抗治療復發宮頸癌展現出了較好的臨床活性，目前也有隨機 3 期試驗正在開展，對比 Sac-TMT 與醫生選擇的治療方案（如培美曲塞、Tisotumab vedotin 等）的療效 。
• 卵巢癌：Trop-2 在卵巢癌中同樣廣泛表達。Dato-DXd 在卵巢癌的 2 期臨床試驗中顯示出對鉑敏感和鉑耐藥卵巢癌患者的緩解率，為卵巢癌的治療提供了新的選擇方向 。

五、其他 ADCs 的研究現狀
除了上述藥物，還有一些 ADCs 也在婦科癌癥治療領域進行研究。比如，IBI354 針對 HER2 受體，在局部晚期 / 不可切除或轉移性婦科實體瘤的 1 期研究中顯示出一定的療效和可接受的安全性 ；Rinatabart sesutecan（Rina-S）靶向 FRα，在卵巢癌和子宮內膜癌的 1/2 期研究中也取得了不錯的結果；Raludotatug deruxtecan（R-DXd）以 Cadherin 6（CDH6）為靶點，在卵巢癌的 1 期研究中展現出了較好的緩解率，目前還有全球 2/3 期試驗正在進行，進一步評估其療效和安全性 。

六、總結與展望
ADCs 為婦科癌癥治療帶來了新的方向和希望，已獲批的藥物在臨床實踐中取得了一定的成效，新興的 ADCs 也展現出了潛在的治療價值。然而，ADCs 在臨床應用中仍面臨一些挑戰，如獨特的毒性反應、高昂的成本以及耐藥性等問題。未來，需要進一步探索有效的生物標志物，以更精準地篩選適合接受 ADCs 治療的患者，提高治療效果并減少不良反應 。同時，合理安排 ADCs 與其他治療方法的順序，以及優化 ADCs 的設計和生產工藝，降低成本，將有助于推動 ADCs 在婦科癌癥治療領域的廣泛應用，為更多患者帶來生存獲益 。