藥物靶點TROP-2的結構、表達機制及在腫瘤中的作用_abio生物試劑品牌網
滋養層細胞表面抗原2（TROP2），也稱為腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2），已成為癌癥研究的重要靶點。TROP2是一種跨膜糖蛋白，在細胞內鈣信號傳導、細胞周期控制和增殖中起著至關重要的作用。TROP2在多種惡性腫瘤中過表達，包括乳腺癌、肺癌和結直腸癌，并且發現它與腫瘤增殖、侵襲和轉移密切相關。其表達升高通常與不良臨床結果相關。
由于其在腫瘤進展中的重要表達和關鍵作用，針對TROP2的治療策略，特別是抗體偶聯藥物（ADC），在臨床試驗中顯示出顯著的療效。例如，SG，一種靶向TROP2的ADC，選擇性地將小分子毒素SN-38遞送至表達TROP 2的癌細胞，從而殺死腫瘤細胞。SG已在美國和其他幾個國家獲得批準，用于治療激素受體陽性、HER2陰性（HR+HER2-）的轉移性乳腺癌癥。
一、TROP-2的結構
TROP2由位于染色體1p32上的TACSTD2基因編碼，它是TACSTD蛋白家族的成員，與EpCAM（TROP1）具有顯著同源性。TROP2增強了EpCAM信號通路，并且在物種間高度保守。它的結構由323個氨基酸組成，包括細胞外、跨膜和細胞質區域。
胞外結構域由氨基酸序列中的27-274位氨基酸組成。該區域含有4個潛在的N-連接糖基化位點，分別位于33、120、168和208號氨基酸上，這些糖基化修飾可能對蛋白的穩定性、折疊和細胞間相互作用具有重要作用。作為細胞表面的識別位點，可能參與細胞間的相互作用以及與細胞外配體的結合。
跨膜結構域由275-297位氨基酸組成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一個單向跨膜螺旋結構，將TROP2蛋白固定在細胞膜上。胞內結構域由298-323位氨基酸組成，其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）結合序列，還包含保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點，其中303位絲氨酸殘基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，對TROP2依賴性信號傳導至關重要。
目前并無研究明確表明TROP2在細胞區域有明確的配體，但其與一些細胞外蛋白相互作用，間接影響細胞功能或信號傳導，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纖連蛋白等。
二、TROP-2的表達TROP2蛋白在健康人體組織中的表達相對較低，但它存在于皮膚、角膜、唾液腺、呼吸道和肺部的各種上皮細胞中。在胚胎發育過程中，TROP2在泌尿系統的形成中起著至關重要的作用，特別是在輸尿管芽的分化中。其表達對分枝形態發生至關重要。此外，TROP2在干細胞功能中起著重要作用，通過激活ERK1/2-MAPK信號通路驅動惡性轉化。它還參與鈣信號通路、β1-RACK1-FAK-Src通路、PI3K/AKT通路和膜內蛋白水解，從而調節干細胞的行為。
Trop-2在各種人類上皮細胞癌癥中高度表達，包括乳腺癌（80%，三陰性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鱗癌75%，高級別神經內分泌腫瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宮頸癌（88.7%）、子宮內膜癌（71.8%）、結直腸癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲狀腺癌（82.5%），口腔鱗狀細胞癌（58%）等。正常組織和腫瘤組織之間表達模式的這種差異使TROP2成為理想的治療靶點。
三、TROP-2在腫瘤中的作用
TROP2在癌癥發展中具有多方面作用，包括細胞增殖、凋亡、侵襲、轉移、血管生成以及與腫瘤微環境（TME）的相互作用。
細胞增殖和凋亡的調控
TROP2在調節細胞增殖和凋亡中起著重要作用。它通過激活MAPK信號通路，特別是通過激活ERK1/2，促進細胞周期進程。在各種類型的癌癥中，TROP2的過表達與細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E的表達增加有關，這兩種蛋白驅動細胞周期進展并促進腫瘤細胞增殖。
此外，TROP2通過調節鈣信號通路和減少細胞粘附來促進腫瘤細胞生長。例如，在子宮頸癌細胞中，TROP2可通過激活ERK信號通路增加細胞周期蛋白D1和E的表達，增強CDK2和CDK4的活性，并降低CDK抑制劑p27的表達。這表明TROP2可以加速細胞周期進程，從而促進腫瘤細胞的增殖。相反，在某些癌癥中，如肺腺癌，TROP2的低表達與腫瘤生長有關，這表明TROP2的功能可能是組織特異性的。這意味著TROP2的作用機制因不同類型的腫瘤而異，需要進一步的研究來闡明這些差異背后的分子機制。
促進侵襲和轉移
TROP2過表達與各種腫瘤的侵襲行為、高轉移潛力和預后不良密切相關。在各種類型的癌癥中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，TROP2過度表達與腫瘤的侵襲行為、轉移潛能和不良預后密切相關。TROP2表達增加可能激活整合素β1/RACK1/FAK/Src信號軸，減少腫瘤細胞的粘附，削弱其與周圍基質的相互作用，促進TME細胞外基質的侵襲、轉移和重塑。此外，TROP2還可能通過調節鈣離子信號通路促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。其細胞質尾部含有磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的同源結構域，該結構域調節鈣信號傳導。在結直腸癌中，TROP2的磷酸化對細胞遷移至關重要，阻斷這種修飾可減少細胞遷移。
促進血管生成的作用
TROP2不僅直接影響腫瘤細胞的行為，而且通過調節TME中的多種因素促進腫瘤的發展和進展。例如，TROP2可以激活ERK1/2信號通路，促進腫瘤生長和血管生成。在肝門膽管癌中，TROP2的沉默顯著降低了腫瘤細胞增殖、集落形成和自我更新能力，并抑制了腫瘤生長和血管生成。此外，TROP2還可以通過影響TME中的血管生成因子來促進新血管的形成，為腫瘤提供必需的營養和氧氣。例如，在非小細胞肺癌中，TROP2通過激活ERK1/2信號通路促進腫瘤血管生成。這表明TROP2可能通過各種機制影響TME中的血管生成，包括直接和間接作用。
重塑腫瘤微環境
TROP2通過直接調節癌細胞行為并通過各種分子和細胞相互作用促進腫瘤發生，在TME中發揮關鍵作用。它可以調節細胞因子的釋放，影響免疫細胞的募集和激活，從而為腫瘤生長和轉移提供更有利的微環境。此外，TROP2的表達水平與腫瘤細胞的遷移和侵襲以及細胞外基質重塑有關。從免疫編輯的角度來看，TROP2的表達水平與TME中免疫細胞浸潤的程度密切相關。高水平的TROP2表達通常與較低的T細胞炎癥評分相關，表明TROP2可能在TME中發揮雙重作用：一方面促進腫瘤生長和侵襲，另一方面調節免疫反應以促進腫瘤存活和擴散。
TME中的TROP2不是孤立的，而是與幾種分子和細胞類型相互作用。例如，TROP2的表達與關鍵驅動基因（如TP53、KRAS等）的變化和免疫檢查點分子的表達模式密切相關。這些相互作用揭示了一個復雜的網絡，其中TROP2不僅是一個靜態標記，也是一個動態效應器，調節TME的幾個方面。
四、靶向TROP-2 ADC的研究進展以TROP2為靶點的藥物開發目前主要集中在乳腺癌和肺癌，藥物的開發形式以ADC藥物為主。目前已經上市的TROP2 ADC藥物有2個。Sacituzumab govitecan-hziy是美國 Immunomedics 公司開發，于2020年美國上市，后被吉利德收購，用于治療既往接受過 2 種及以上系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者，以及既往接受過含鉑化療和 PD-1/PD- L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，2023年，FDA增批了其用于HR+/HER2-的轉移性乳腺癌患者的治療。
蘆康沙妥珠單抗是由科倫博泰開發，2024年11月國內上市，用于用于治療既往至少接受過 2 種系統治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉移性階段）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者，2025年3月，NMPA批準其用于EGFR TKI抑制劑和鉑類藥物治療后的進展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
另有Dato-DXd（DS-1062）（第一三共），SHR-A1921（恒瑞醫藥）等多個TROP2 ADC藥物處于臨床實驗中。
結語
TROP-2是一種在正常組織中低表達、但在多種實體瘤中高表達的跨膜糖蛋白。其過表達通過激活ERK/MAPK、PI3K/AKT等信號通路，促進腫瘤增殖、侵襲、轉移及耐藥性，并與不良預后顯著相關。這種“腫瘤特異性”表達模式使TROP-2成為ADC的理想靶點。
TROP-2 ADC代表了腫瘤靶向治療的重大突破，尤其在難治性乳腺癌和肺癌中展現出變革性療效。隨著SG、Dato-DXd及SKB264等藥物臨床數據的積累，ADC的設計理念從“毒素遞送”向“微環境調控+免疫激活”多維演進。未來通過生物標志物精準篩選獲益人群、優化聯合策略及藥物結構，最終將實現“高效低毒”的個體化治療，重塑實體瘤治療格局。
本站“ABIO生物試劑品牌網”圖片文字來自互聯網
如果有侵權請聯系微信: nanhu9181 處理，感謝~
