不同種屬的GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）在結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化上存在差異，但都屬于GPCR家族，以下為主要差異點(diǎn)：

結(jié)構(gòu)差異
1. 七次跨膜結(jié)構(gòu)差異
所有真核生物的GPCR均保留七次跨膜螺旋（7TM）結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)框架高度保守。

2. 胞內(nèi)外的種屬差異
不同種屬的GPCR在細(xì)胞外N端和細(xì)胞內(nèi)C端的長(zhǎng)度、序列和功能上有所不同。
N端胞外區(qū)：
人源XC趨化因子受體1（XCR1）與恒河猴的序列相似性高達(dá)96.8%，而與小鼠的相似性僅為70%。這種差異尤其在配體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域——N端31個(gè)氨基酸中表現(xiàn)得最為顯著（存在17個(gè)不同氨基酸），進(jìn)而導(dǎo)致了跨物種間的配體響應(yīng)差異。
胞內(nèi)環(huán)（ICL）長(zhǎng)度：
豬β2-腎上腺素受體的ICL3比人源長(zhǎng)15個(gè)氨基酸，這一結(jié)構(gòu)差異顯著影響了其與G蛋白的偶聯(lián)效率。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的差異
G蛋白偶聯(lián)：不同種屬的GPCR可能與不同的G蛋白亞型偶聯(lián)，從而激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。例如，某些種屬的GPCR可能主要激活Gs蛋白，而其他種屬的GPCR可能激活Gi蛋白。

β-arrestin：不同種屬的GPCR在β-arrestin的結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面可能存在差異。例如，某些種屬的GPCR可能通過(guò)β-arrestin激活特定的信號(hào)通路，而其他種屬的GPCR可能不依賴β-arrestin。

進(jìn)化適應(yīng)性與功能分化
1. 基因家族擴(kuò)張與收縮
基因擴(kuò)張實(shí)例：大型水蚤（Daphnia magna）基因組含194個(gè)GPCR基因，其胺類(lèi)受體數(shù)量遠(yuǎn)超哺乳動(dòng)物，這種擴(kuò)張使其能夠高度適應(yīng)水生環(huán)境中的化學(xué)信號(hào)感知。
基因丟失實(shí)例：真菌GPCR數(shù)量顯著少于哺乳動(dòng)物（如釀酒酵母僅表達(dá)6個(gè)），且植物病原真菌GPCR含PIPK、RGS等額外結(jié)構(gòu)域，從而參與宿主侵染。

2. 部分GPCR的種屬屏障
人源組胺受體H3R拮抗劑Tiprolisant對(duì)大鼠顯示出高效價(jià)，但對(duì)犬類(lèi)則幾乎無(wú)效。這種顯著的種屬差異源于受體跨膜區(qū)關(guān)鍵殘基的變異。

3.GPCR跨物種功能分化
恒河猴XCR1受體在樹(shù)突細(xì)胞中調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育的功能與人源高度保守。然而，小鼠XCR1因胞外域結(jié)構(gòu)差異，無(wú)法有效介導(dǎo)抗原交叉遞呈，這顯著限制了其在免疫治療模型中的應(yīng)用價(jià)值。

藥物開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)與解決方案
1. 種屬特異性導(dǎo)致的臨床案例
糖尿病藥物：靶向GLP-1R的激動(dòng)劑在嚙齒類(lèi)模型中顯著降糖，但在人體試驗(yàn)中療效減弱。究其原因，在于小鼠胰島β細(xì)胞表達(dá)的GPCR與人源存在顯著差異。

趨化因子受體抗體：靶向人CCR8的人源化抗體在表達(dá)人源化CCR8(v2)的小鼠模型中能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，但在表達(dá)鼠源CCR8的野生型小鼠中則無(wú)效。這一對(duì)比結(jié)果凸顯了使用人源化動(dòng)物模型進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)的必要性。

2. 種屬差異的轉(zhuǎn)化策略
人源化動(dòng)物模型應(yīng)用：
在人源化GLP-1受體（hGLP-1R）小鼠模型中，口服GLP-1R激動(dòng)劑PF06882961成功預(yù)測(cè)了其降糖效力，而野生型小鼠則未觀察到藥效反應(yīng)。恒河猴因其配體結(jié)合域與人類(lèi)的相似性高于96%，成為XCR1靶向疫苗研究的優(yōu)選動(dòng)物模型。

總結(jié)與展望
不同種屬GPCR在核心結(jié)構(gòu)（七次跨膜螺旋）保守基礎(chǔ)上，通過(guò)胞內(nèi)外域變異（如XCR1 N端）、基因擴(kuò)張與收縮等實(shí)現(xiàn)功能分化。這些差異既是藥物跨物種轉(zhuǎn)化失敗的主因（如糖尿病藥物），也為靶向設(shè)計(jì)提供新機(jī)遇。未來(lái)需結(jié)合人源化模型、動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)解析等方法，突破種屬屏障，加速精準(zhǔn)藥物開(kāi)發(fā)。

參考文獻(xiàn)
[1]Wen X, Shang P, Chen H, Guo L, Rong N, Jiang X, Li X, Liu J, Yang G, Zhang J, Zhu K, Meng Q, He X, Wang Z, Liu Z, Cheng H, Zheng Y, Zhang B, Pang J, Liu Z, Xiao P, Chen Y, Liu L, Luo F, Yu X, Yi F, Zhang P, Yang F, Deng C, Sun JP. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4. Cell. 2025 Feb 6;188(3):653-670.e24. doi: 10.1016/j.cell.2024.12.001. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39753131.

[2]余磊,李冬,姚文榮,等.恒河猴XC趨化因子受體1(XCR1)基因的克隆和體外表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2017, 33(4):7.DOI:CNKI:SUN:XBFM.0.2017-04-001.

[3]趙菡.C族GPCRs配體識(shí)別及標(biāo)記研究[D].華中科技大學(xué)[2025-08-18].DOI:10.7666/d.D731148.

[4]Strasser A, Wittmann HJ, Buschauer A, Schneider EH, Seifert R. Species-dependent activities of G-protein-coupled receptor ligands: lessons from histamine receptor orthologs. Trends Pharmacol Sci. 2013 Jan;34(1):13-32. doi: 10.1016/j.tips.2012.10.004. Epub 2012 Dec 8. PMID: 23228711.

[5]Kim DH, Lee YH, Sayed AEH, Choi IY, Lee JS. Genome-wide identification of 194G protein-coupled receptor (GPCR) genes from the water flea Daphnia magna. Comp Biochem Physiol Part D Genomics Proteomics. 2022 Jun;42:100983. doi: 10.1016/j.cbd.2022.100983. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35367896.