1、自閉癥樣和抑郁樣動物模型AIC腦區Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質細胞結構變化存在差異
研究人員在成年小鼠aIC腦區注射CSF1R拮抗劑可誘導小膠質細胞凋亡，隨后進行一系列行為學，發現aIC腦區小膠質細胞缺失后出現顯著的社交障礙、重復刻板行為，類似于自閉癥樣行為障礙，出現快感缺失、強迫游泳中不動時間增多，類似于抑郁樣行為，但不表現出焦慮樣行為。

Cntnap2是自閉癥的風險基因。通過病毒工具特異性敲低aIC腦區Cntnap2后可在三箱社交實驗中社交能力正常，但存在社交新穎性障礙，在埋珠實驗中存在重復刻板行為，在強迫游泳實驗和糖水偏好實驗中表現正常。通過慢性社交挫敗應激模型（CSDS）模擬抑郁癥狀，發現與應激抵抗性小鼠相比（社交正常），應激敏感性小鼠（存在社交障礙）表現出快感缺失、強迫游泳中不動時間增多。

有意思的是，Cntnap2全敲小鼠中aIC腦區Cx3cr1陽性小膠質細胞分支長度增多、復雜性增強，而在應激敏感性小鼠小膠質細胞分支長度卻顯著減少。Cntnap2全敲小鼠中aIC腦區Tmem119陽性小膠質細胞分支長度和復雜性均未發生顯著變化，而在應激敏感性小鼠小膠質細胞分支長度增多、復雜性增強。免疫熒光實驗發現Cx3cr1和Tmem119在aIC腦區分布存在差異性。 
 

圖1、自閉癥樣和抑郁樣動物模型aIC腦區Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質細胞結構變化存在差異
 

2、抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞引起自閉樣行為，抑制tmem119陽性小膠質細胞引起抑郁樣行為
利用病毒工具特異性誘導aIC腦區Cx3cr1陽性小膠質細胞凋亡后小鼠社交能力正常，糖水消耗正常，但存在社交新穎性障礙。特異性誘導aIC腦區Tmem119陽性小膠質細胞凋亡后小鼠社交能力正常，糖水消耗存在障礙。類似的，通過化學遺傳學技術慢性抑制aIC腦區Cx3cr1陽性小膠質細胞表現出社交新穎性障礙、認知功能障礙，存在刻板行為，但不表現出抑郁樣行為障礙；抑制Tmem119陽性小膠質細胞后不影響社交功能，也不引起刻板行為，但引起抑郁樣行為，表明aIC腦區不同亞群小膠質細胞調控不同的行為。

研究人員通過單細胞測序發現這兩類細胞群差異性表達基因主要為線粒體吞噬作用與大腦穩態信號通路相關。在形態學上，Cx3cr1陽性小膠質細胞分支更長、胞體更大。抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞活性后與興奮性神經元樹突發生接觸減少，興奮性突觸結構增多，抑制Tmem119陽性小膠質細胞與抑制性神經元樹突發生接觸減少，抑制性突觸結構增多。電生理實驗發現抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞活性后aIC腦區興奮性突觸后電流頻率增多，抑制性突觸后電流并未發生變化。抑制Tmem119陽性小膠質細胞活性后aIC腦區抑制性突觸后電流頻率增多，興奮性突觸后電流并未發生變化。 
 

圖2、抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞引起自閉樣行為，抑制tmem119陽性小膠質細胞引起抑郁樣行為

3、Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質細胞差異性調控自閉樣和抑郁樣行為的分子機制
為進一步揭示aIC腦區Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質細胞群的分子差異，通過蛋白質組學分析發現抑制上述兩類細胞群后可顯著引起14種蛋白質變化，其中Fbl, Atp5k, Hspd1, Hp1bp3和 Suclg1 富集表達在上述兩種細胞群中。敲低aIC腦區Fbl可引起社交新穎性障礙，敲低Hp1bp3可引起糖水消耗障礙。抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞Fbl蛋白水平降低，抑制Tmem119陽性小膠質細胞后Hp1bp3蛋白表達降低。

通過CRISPR技術特異性增加aIC腦區Fbl蛋白表達后可逆轉慢性抑制Cx3cr1陽性小膠質細胞引起的興奮性突觸障礙（表現為興奮性突觸增加、興奮性突觸后電流增強）和社交新穎性障礙。另一方面特異性增加aIC腦區Hp1bp3蛋白表達后可逆轉慢性抑制Tmem119陽性小膠質細胞引起的抑制性突觸障礙（表現為抑制性突觸增加、抑制性突觸后電流增強）和抑郁樣障礙。進一步實驗發現增加aIC腦區Fbl蛋白表達后可改善Cntnap2敲低小鼠的社交新穎性障礙和刻板行為，增加aIC腦區Hp1bp3蛋白表達后可改善應激敏感小鼠的抑郁樣行為。
 

 
圖3、增加aIC腦區Fbl蛋白表達后改善自閉樣行為，增加Hp1bp3蛋白表達改善抑郁樣行為

總結：
本文發現aIC腦區Cx3cr1陽性小膠質細胞通過Fbl蛋白信號調控自閉樣行為，Tmem119陽性小膠質細胞通過Hp1bp3蛋白信號調控抑郁樣行為。

參考文獻：
Zhang, QM., Chen, YF., Xing, YY. et al. Anterior insular cortex regulates depression-like and ASD-like behaviors via the differential contribution of two subsets of microglia. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03139-1

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