文獻(xiàn)解讀：揭示β-arrestin2偏向調(diào)節(jié)劑SBI-810如何改寫(xiě)疼痛治療規(guī)則_abio生物試劑品牌網(wǎng)
疼痛發(fā)生率極高，幾乎人人在一生中都經(jīng)歷過(guò)不同程度和形式的疼痛。它不僅給患者帶來(lái)軀體痛苦，還會(huì)造成精神影響，干擾中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)的正常功能。
以往對(duì)于疼痛的治療方法不夠系統(tǒng)全面，難以充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需求。阿片類(lèi)藥物雖然廣泛用于術(shù)后和嚴(yán)重疼痛治療，但存在成癮風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用還可能引發(fā)多種副作用，對(duì)患者健康造成潛在威脅。因此，降低成癮風(fēng)險(xiǎn)和藥物副作用成為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的關(guān)鍵方向。過(guò)去三十年，疼痛研究聚焦于外周感覺(jué)神經(jīng)元的離子通道，尤其是電壓門(mén)控鈉通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治療可能需要同時(shí)靶向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2025年5月21日，杜克大學(xué)Ru-Rong Ji團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pAIn的研究論文，該研究揭示了SBI-810作為一種arrestin偏向的神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)外周和中樞機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成為一種有前途的非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，為急性和慢性疼痛的治療提供新的策略。
在研究中，作者通過(guò)SBI-810調(diào)節(jié)NTSR1和βarr2可以顯著提高小鼠的機(jī)械痛閾值，抑制小鼠的急性疼痛。同時(shí)在術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛中，SBI-810可以通過(guò)外周和中樞機(jī)制顯著緩解疼痛。
圖1.SBI-810通過(guò)NTSR1和βarr2抑制正常小鼠的生理性疼痛
作為一種偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，SBI-810結(jié)合在NTSR1上一個(gè)與neurotensin（NT）不同的位點(diǎn)處。SBI-810與之前該團(tuán)隊(duì)研究中SBI-553結(jié)構(gòu)相同，SBI-810中的甲基取代了SBI-553環(huán)丙基環(huán)上的氟原子。
作者利用已解析的人類(lèi)結(jié)構(gòu)研究了SBl-810與NTSR1的相互作用，使用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬評(píng)估了SBl-810與人類(lèi)NTSR1之間氫鍵的強(qiáng)度。相比SBI-553，研究人員發(fā)現(xiàn)SBI-810 與精氨酸166 (ARG166)的相互作用更強(qiáng)。在一項(xiàng)評(píng)估人胚腎293T (HEK293T)細(xì)胞中βarr2向NTSR1募集情況的生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗劑SR142948A則無(wú)此作用。 SBI-810無(wú)法刺激NTSR1介導(dǎo)的Gq信號(hào)激活。
此外，SBl-810在拮抗NT誘導(dǎo)的Gq信號(hào)激活的同時(shí)， 促進(jìn)NT誘導(dǎo)的βarr2募集。這些結(jié)果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激動(dòng)劑。
為了評(píng)估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果，研究團(tuán)隊(duì)使用 van Frey纖維絲測(cè)試了未處理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的機(jī)械縮足反射閾值（PWT）。SBl-810在1小時(shí)內(nèi)顯著提高了PWT, 在2小時(shí)和3小時(shí)進(jìn)一步提高。因此SBl-810在基礎(chǔ)生理?xiàng)l件下能有效抑制急性疼痛。在熱板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰試驗(yàn)中， SBl-810還減輕了熱痛和冷痛, 而在轉(zhuǎn)棒、曠場(chǎng)、膠帶和棉簽試驗(yàn)中SBl-810不影響運(yùn)動(dòng)或觸覺(jué)功能。
為進(jìn)一步評(píng)估SBI-810的潛在副作用，使用激光散斑成像技術(shù)檢測(cè)了血流情況（研究人員使用了RWD的激光散斑血流成像系統(tǒng)），與NT不同，SBI-810在15和60 min顯著降低后肢灌注，鞘內(nèi)注射SBI-810對(duì)血流灌注無(wú)影響。這些發(fā)現(xiàn)表明SBl-810通過(guò)NTSR1和βarr2緩解急性疼痛，且不損害運(yùn)動(dòng)或觸覺(jué)感覺(jué)功能。
圖2.SBI-810通過(guò)全身和局部給藥可減輕小鼠的術(shù)后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛
同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種疼痛模型（如SNI、切口、骨折、福爾馬林和CFA）以評(píng)估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果。在足底切口模型中，SBI-810可以有效預(yù)防切口誘導(dǎo)的機(jī)械性疼痛并及時(shí)阻斷自發(fā)性疼痛。同時(shí)SBI-810在脛骨骨折模型中有效緩解了機(jī)械性疼痛、自發(fā)性疼痛和冷痛反應(yīng)。在坐骨神經(jīng)損傷(SNl)模型中，SBl-810仍可逆轉(zhuǎn)損傷后1周所產(chǎn)生地機(jī)械性疼痛和冷痛反應(yīng)。
圖3.SBI-810通過(guò)抑制小鼠脊髓的突觸傳遞，經(jīng)由NTSR1和βarr2發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用
為了進(jìn)一步驗(yàn)證SBI-810對(duì)脊隨神經(jīng)可塑性的中樞調(diào)節(jié)作用，作者檢測(cè)了脊髓背角(SDH)中對(duì)疼痛調(diào)節(jié)至關(guān)重要的NTSR1和NTSR2的表達(dá)。研究結(jié)果表明， 調(diào)節(jié)脊髓傷害感受神經(jīng)元中的突觸傳遞、NMDAR表面表達(dá)和功能以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK) 激活， 是SBl-810通過(guò)βarr2介導(dǎo)的NTSR1信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減輕疼痛的關(guān)鍵機(jī)制。
圖4.文章摘要圖
SBI-810作為一種新型的βarr2偏向性NTSR1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)外周和中樞機(jī)制有效緩解急慢性疼痛，同時(shí)規(guī)避了阿片類(lèi)藥物的成癮性和副作用，為疼痛治療提供了創(chuàng)新性解決方案。未來(lái)研究需進(jìn)一步優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)特性并推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。
研究方法亮點(diǎn)
該工作證明SBI-810通過(guò)外周和中樞機(jī)制減輕急性和慢性疼痛，同時(shí)SBI-810與內(nèi)源性神經(jīng)降壓素協(xié)同調(diào)節(jié)疼痛。通過(guò)多項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)以及分子實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，強(qiáng)調(diào)了NSTR1/βarr2通路在調(diào)節(jié)外周敏化或通過(guò)ERK/NMDAR通路在調(diào)節(jié)中樞敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域23年，一直致力于為客戶提供可信賴(lài)的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員使用了瑞沃德生產(chǎn)的激光散斑血流成像系統(tǒng)，為實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的動(dòng)物手術(shù)造模、鈣成像、電生理記錄、免疫組化以及動(dòng)物行為學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的完整解決方案。
目前產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，已助力全球1000+科研院所，2500+醫(yī)院，6000+高等院校，15000+寵物醫(yī)療機(jī)構(gòu)，18000+生物醫(yī)藥類(lèi)企業(yè)，助力發(fā)表SCI文章14500+篇，贏得了40000+客戶的信賴(lài)和支持。
瑞沃德散斑血流成像系統(tǒng)
以往對(duì)于疼痛的治療方法不夠系統(tǒng)全面，難以充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需求。阿片類(lèi)藥物雖然廣泛用于術(shù)后和嚴(yán)重疼痛治療，但存在成癮風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用還可能引發(fā)多種副作用，對(duì)患者健康造成潛在威脅。因此，降低成癮風(fēng)險(xiǎn)和藥物副作用成為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的關(guān)鍵方向。過(guò)去三十年，疼痛研究聚焦于外周感覺(jué)神經(jīng)元的離子通道，尤其是電壓門(mén)控鈉通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治療可能需要同時(shí)靶向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2025年5月21日，杜克大學(xué)Ru-Rong Ji團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pAIn的研究論文，該研究揭示了SBI-810作為一種arrestin偏向的神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)外周和中樞機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成為一種有前途的非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，為急性和慢性疼痛的治療提供新的策略。
在研究中，作者通過(guò)SBI-810調(diào)節(jié)NTSR1和βarr2可以顯著提高小鼠的機(jī)械痛閾值，抑制小鼠的急性疼痛。同時(shí)在術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛中，SBI-810可以通過(guò)外周和中樞機(jī)制顯著緩解疼痛。
圖1.SBI-810通過(guò)NTSR1和βarr2抑制正常小鼠的生理性疼痛
作為一種偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，SBI-810結(jié)合在NTSR1上一個(gè)與neurotensin（NT）不同的位點(diǎn)處。SBI-810與之前該團(tuán)隊(duì)研究中SBI-553結(jié)構(gòu)相同，SBI-810中的甲基取代了SBI-553環(huán)丙基環(huán)上的氟原子。
作者利用已解析的人類(lèi)結(jié)構(gòu)研究了SBl-810與NTSR1的相互作用，使用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬評(píng)估了SBl-810與人類(lèi)NTSR1之間氫鍵的強(qiáng)度。相比SBI-553，研究人員發(fā)現(xiàn)SBI-810 與精氨酸166 (ARG166)的相互作用更強(qiáng)。在一項(xiàng)評(píng)估人胚腎293T (HEK293T)細(xì)胞中βarr2向NTSR1募集情況的生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗劑SR142948A則無(wú)此作用。 SBI-810無(wú)法刺激NTSR1介導(dǎo)的Gq信號(hào)激活。
此外，SBl-810在拮抗NT誘導(dǎo)的Gq信號(hào)激活的同時(shí)， 促進(jìn)NT誘導(dǎo)的βarr2募集。這些結(jié)果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激動(dòng)劑。
為了評(píng)估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果，研究團(tuán)隊(duì)使用 van Frey纖維絲測(cè)試了未處理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的機(jī)械縮足反射閾值（PWT）。SBl-810在1小時(shí)內(nèi)顯著提高了PWT, 在2小時(shí)和3小時(shí)進(jìn)一步提高。因此SBl-810在基礎(chǔ)生理?xiàng)l件下能有效抑制急性疼痛。在熱板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰試驗(yàn)中， SBl-810還減輕了熱痛和冷痛, 而在轉(zhuǎn)棒、曠場(chǎng)、膠帶和棉簽試驗(yàn)中SBl-810不影響運(yùn)動(dòng)或觸覺(jué)功能。
為進(jìn)一步評(píng)估SBI-810的潛在副作用，使用激光散斑成像技術(shù)檢測(cè)了血流情況（研究人員使用了RWD的激光散斑血流成像系統(tǒng)），與NT不同，SBI-810在15和60 min顯著降低后肢灌注，鞘內(nèi)注射SBI-810對(duì)血流灌注無(wú)影響。這些發(fā)現(xiàn)表明SBl-810通過(guò)NTSR1和βarr2緩解急性疼痛，且不損害運(yùn)動(dòng)或觸覺(jué)感覺(jué)功能。
圖2.SBI-810通過(guò)全身和局部給藥可減輕小鼠的術(shù)后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛
同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種疼痛模型（如SNI、切口、骨折、福爾馬林和CFA）以評(píng)估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果。在足底切口模型中，SBI-810可以有效預(yù)防切口誘導(dǎo)的機(jī)械性疼痛并及時(shí)阻斷自發(fā)性疼痛。同時(shí)SBI-810在脛骨骨折模型中有效緩解了機(jī)械性疼痛、自發(fā)性疼痛和冷痛反應(yīng)。在坐骨神經(jīng)損傷(SNl)模型中，SBl-810仍可逆轉(zhuǎn)損傷后1周所產(chǎn)生地機(jī)械性疼痛和冷痛反應(yīng)。
圖3.SBI-810通過(guò)抑制小鼠脊髓的突觸傳遞，經(jīng)由NTSR1和βarr2發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用
為了進(jìn)一步驗(yàn)證SBI-810對(duì)脊隨神經(jīng)可塑性的中樞調(diào)節(jié)作用，作者檢測(cè)了脊髓背角(SDH)中對(duì)疼痛調(diào)節(jié)至關(guān)重要的NTSR1和NTSR2的表達(dá)。研究結(jié)果表明， 調(diào)節(jié)脊髓傷害感受神經(jīng)元中的突觸傳遞、NMDAR表面表達(dá)和功能以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK) 激活， 是SBl-810通過(guò)βarr2介導(dǎo)的NTSR1信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減輕疼痛的關(guān)鍵機(jī)制。
圖4.文章摘要圖
SBI-810作為一種新型的βarr2偏向性NTSR1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)外周和中樞機(jī)制有效緩解急慢性疼痛，同時(shí)規(guī)避了阿片類(lèi)藥物的成癮性和副作用，為疼痛治療提供了創(chuàng)新性解決方案。未來(lái)研究需進(jìn)一步優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)特性并推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。
研究方法亮點(diǎn)
該工作證明SBI-810通過(guò)外周和中樞機(jī)制減輕急性和慢性疼痛，同時(shí)SBI-810與內(nèi)源性神經(jīng)降壓素協(xié)同調(diào)節(jié)疼痛。通過(guò)多項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)以及分子實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，強(qiáng)調(diào)了NSTR1/βarr2通路在調(diào)節(jié)外周敏化或通過(guò)ERK/NMDAR通路在調(diào)節(jié)中樞敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域23年，一直致力于為客戶提供可信賴(lài)的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員使用了瑞沃德生產(chǎn)的激光散斑血流成像系統(tǒng)，為實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的動(dòng)物手術(shù)造模、鈣成像、電生理記錄、免疫組化以及動(dòng)物行為學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的完整解決方案。
目前產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，已助力全球1000+科研院所，2500+醫(yī)院，6000+高等院校，15000+寵物醫(yī)療機(jī)構(gòu)，18000+生物醫(yī)藥類(lèi)企業(yè)，助力發(fā)表SCI文章14500+篇，贏得了40000+客戶的信賴(lài)和支持。
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