來源：小藥說藥

01-引言
趨化因子是一類細胞分泌的細胞因子或信號蛋白，由于它們能夠誘導附近應答細胞的定向趨化，因此被稱為趨化細胞因子。趨化因子和趨化因子受體現已被證明影響許多細胞功能，包括生存、粘附、侵襲和增殖，并調節趨化因子水平，大多數惡性腫瘤表達一種或多種趨化因子受體。趨化因子受體的CXC亞群CXCR3主要表達在活化的T細胞、B細胞和自然殺傷細胞的表面，并通過與靶細胞膜上的特定受體結合以誘導靶向遷移和免疫應答，在感染、自身免疫疾病和腫瘤免疫中發揮重要作用。CXCR3及其配體CXCL9、CXCL10和CXCL11與許多腫瘤的發展和進展密切相關。隨著其作用機制的闡明，CXCR3有望成為評估腫瘤患者預后的新指標和臨床腫瘤免疫治療的新靶點。

02-CXCR3及其配體的組成和作用
趨化因子受體CXCR3由三種IFN-γ誘導配體CXCL9、CXCL10和CXCL11激活誘導。它是一種七次跨膜的G蛋白偶聯受體，編碼368個氨基酸。根據受體氨基末端的組成，CXCR3可分為三種剪接變體：CXCR3-A、CXCR3-B和截短變體CXCR3-alt。CXCR3-A和CXCR3-B的配體是CXCL9、CXCL10和CXCL11，而CXCR3-alt僅與CXCL11結合。

其中，CXCR3-A和CXCR3-B是研究最多的兩種異構體。CXCR3-A主要在活化的T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞中表達，CXCR3-B主要分布在血管內皮細胞上，而對CXCR3-alt的研究相對較少，目前認為其主要與干擾素誘導的T細胞α趨化劑（I-TAC）聯合發揮生物學作用。

對于CXCR3及其配體的研究，近年來，許多研究證實了CXCR3和配體在體內的表達與腫瘤免疫、腫瘤發生和轉移密切相關。趨化因子不僅協調免疫細胞的遷移，而且在免疫細胞的成熟和適應性免疫反應的產生中發揮著重要作用。

CXCR3在將效應T細胞遷移到炎癥和腫瘤部位中起著關鍵作用。CXCR3活化優先導致在Th1型CD4+T淋巴細胞、效應CD8+T淋巴細胞，NK細胞和NKT細胞的高表達。CXCR3及其配體分布在不同的身體組織中，其表達可以調節不同免疫細胞的定向遷移。它還可以顯著減少內皮細胞DNA合成，促進血管內皮細胞凋亡，從而抑制血管生成。

CXC趨化因子根據谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（ELR）基序的存在與否分為兩種形式：具有ELR基序的趨化因子促進中性粒細胞遷移和血管生成，而不具有ELR的趨化素促進淋巴細胞遷移并抑制血管生成。CXCL9、10和11是ELR陰性CXC趨化因子，可通過抑制血管生成從而抑制腫瘤生長。然而，也有人認為它促進腫瘤增殖和轉移，可能是因為配體對不同的CXCR3變體發揮不同的作用。CXCL9、10和11主要調節CXCR3途徑中的免疫細胞激活、分化和遷移，并通過招募免疫細胞發揮免疫應答作用。在免疫功能方面，CXCL9和CXCL10可以增強Th1細胞的效應器功能；然而，CXCL11與CXCR3受體上的不同位點結合，可以介導相反的效應器功能，促進分化的調節T細胞的表達，進而抑制效應器T細胞的功能。

03-CXCL9、10、11/CXCR3通路在癌癥中的作用及機制
CXCL9、10和11主要由單核細胞、內皮細胞、成纖維細胞和腫瘤細胞分泌。CXCL9、10和11以及CXCR3途徑具有兩種作用模式：免疫激活的分泌信號和腫瘤細胞衍生的增殖性轉移信號。

CXCR3已在許多惡性細胞系中檢測到，并且CXCR3在黑色素瘤、結腸癌和乳腺癌中的高表達與更惡性和侵襲性腫瘤相關。相反，在腎細胞癌和慢性淋巴細胞白血病（CLL）中，CXCR3的低表達意味著患者的生存時間更短。聯合研究表明，CXCR3及其配體在腫瘤的生物學行為中具有雙向調節作用。一方面，CXCR3及其配體可以通過激活免疫效應細胞來抑制腫瘤生長；另一方面，CXCR3在某些腫瘤中顯示出促進腫瘤生長和轉移的作用。

TME中的CXCL9、10、11/CXCR3信號通路主要促進CXCR3激活的免疫細胞向腫瘤部位的趨化運動，以獲得抗腫瘤免疫。CXCL9和CXCL10是許多免疫反應的關鍵組成部分，通過與CXCR3結合并誘導其進入炎癥部位來激活NK和Th1細胞。

在腫瘤細胞衍生信號傳導中，腫瘤衍生配體主要通過CXCR3-A使腫瘤細胞轉移，腫瘤衍生趨化因子促進Th2細胞、Tregs和髓系抑制細胞（MDSCs）的募集，產生促腫瘤效應。在肝細胞癌研究中，CXCL9與CXCR3結合，并激活rhCXCL9誘導的p-ERK1/2-MMP2/MMP9通路，增強CD133+肝細胞癌的遷移和侵襲。此外，研究發現轉移性乳腺癌患者血清中CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達水平顯著升高。這三種趨化因子通過激活生存蛋白、β鏈蛋白、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）和基質金屬蛋白酶1（MMP-1）在乳腺癌的發展中發揮重要作用。

CXCL9、10、11/CXCR3通路和PD-1/PD-L1之間的關系是一個重要的研究領域，將該通路與其他免疫療法相結合，通過多種機制增強對腫瘤進展的抑制，可以提高腫瘤免疫治療的療效。

04-CXCR3及其配體在癌癥治療中的應用
目前，CXCR3的免疫治療主要包括拮抗劑和激動劑，其中抑制劑包括AMG487和TAK-779，激動劑包括PS372424。CXCR3在影響腫瘤進展和微環境方面發揮著雙重作用，當免疫療法用于不同的腫瘤時，其效果有所不同。

在臨床前研究中，CXCR3的小分子拮抗劑AMG487在小鼠乳腺癌模型中可以抑制腫瘤轉移。此外，AMG487對CXCR3的拮抗作用抑制了小鼠骨肉瘤模型和轉移性結腸癌模型中的肺轉移。針對配體CXCL9和CXCL10的中和抗體也產生了類似的保護作用。此外，研究發現AMG487通過顯著下調炎性B淋巴細胞信號通路發揮抗關節炎作用。這表明AMG487可能作為炎癥和自身免疫性疾病的新型藥物。

另一種針對CXCR3、CCR5和CCR2b的拮抗劑TAK-779已在類風濕關節炎小鼠模型中進行了研究。此外，TAK-779在小鼠胰腺癌模型中選擇性靶向CCR5/CCL5信號可能代表癌癥治療的新免疫調節策略。

目前，CXCR3激動劑（PS372424）主要處于臨床前研究中。用PS372424治療可防止活化的人類T細胞向充滿活性類風濕關節炎患者的趨化因子或滑液的小鼠氣囊的炎癥遷移。需要進一步的研究來確認這些激動劑的應用。

此外，研究發現CXCL9，10，11-CXCR3通路和PD-1/PD-L1之間的關系是結直腸癌免疫治療研究中的一個重要研究領域，將該通路與其他免疫療法相結合，通過多種機制增強對腫瘤發展的抑制作用，提高了腫瘤免疫治療的療效。在抗PD-1治療的小鼠中，CXCR3及其配體在產生CD8+T淋巴細胞反應中至關重要，CXCL9的產生促進抗PD-1誘導的抗腫瘤反應，這表明CXCR3促進了TME中DC和T淋巴細胞之間的相互作用。因此，CXCR3趨化因子系統的特性和作用使其成為免疫治療的潛在靶點，并為腫瘤治療提供了新的希望。

05-結語
趨化因子受體CXCR3及其特異性配體在腫瘤發生、發展和轉移中發揮關鍵作用。CXCR3和其他趨化因子在腫瘤免疫中的生物學行為非常復雜，并受到多種因素的影響，包括趨化因子受體剪接變體的類型、它們表達的細胞類型和TME。CXCR3在許多腫瘤組織中的差異表達決定了腫瘤生長的抑制或促進。

幾項前瞻性研究表明，降低趨化因子受體功能可以顯著降低腫瘤轉移的可能性，然而，這背后的具體機制在很大程度上是未知的。隨著研究的進一步深入，CXCR3在各種腫瘤中的作用機制可能被揭示，有望成為臨床腫瘤免疫治療的新靶點。

參考文獻：
1.The role of CXCR3 and its ligands in cancer. Front Oncol.2022 Nov 21;12:1022688.