助力自免和炎癥疾病藥物開發(fā)的多種小鼠模型及其驗(yàn)證數(shù)據(jù)_abio生物試劑品牌網(wǎng)
免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病 （IMID） 是一類由先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)觸發(fā)或?qū)е率д{(diào)的疾病的通稱。這類疾病可能累及多種器官系統(tǒng)，并且伴有高發(fā)病率，生活質(zhì)量下降以及過早死亡等問題。
IMIDs 包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、皮膚炎癥 (包括銀屑病和特應(yīng)性皮炎)、炎癥性腸病 (IBD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病 （CD）、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[2]。近年來，IMIDs 發(fā)病率逐年升高，且目前尚無治愈方法。盡管這些疾病的病因尚不清楚，但分子研究的進(jìn)展表明，炎性細(xì)胞因子的失衡是其發(fā)病機(jī)制的核心[3]。
常見IMIDs 致病因素[4]
為了更好進(jìn)行疾病表征、靶點(diǎn)的鑒定以及治療藥物和治療方法的體內(nèi)評估，藥物開發(fā)中往往需要合適的動(dòng)物模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評價(jià)平臺擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的研究團(tuán)隊(duì)，已開發(fā)出多種IMID疾病小鼠模型，可根據(jù)客戶需求提供個(gè)性化的藥效評價(jià)服務(wù)。下面將重點(diǎn)介紹南模生物的部分IMID疾病小鼠模型及其驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
銀屑病模型
銀屑病（Psoriasis)，俗稱“牛皮癬”，是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，具有特征性紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑，頑固難治，頻繁復(fù)發(fā)，罹患終身等特點(diǎn)，其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制均尚未完全明晰，目前認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致。
銀屑病的免疫發(fā)病機(jī)制[5]
咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）誘導(dǎo)的小鼠模型是研究銀屑病的經(jīng)典模型之一，該模型不僅較好地模擬了銀屑病樣的皮損表現(xiàn)，也一定程度地存在與銀屑病相似的固有免疫和獲得性免疫紊亂。
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖1. 在BALB/c小鼠背景上通過IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型。 a. 小鼠背部皮膚與病理切片, b. 小鼠病情評分, c. 血清炎癥因子表達(dá)檢測。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
除野生型外，南模生物還可以提供靶點(diǎn)人源化小鼠背景的銀屑病小鼠模型，易便于一些靶向藥的開發(fā)與研究。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的，累及多系統(tǒng)、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。該疾病發(fā)病原因尚不清楚，目前醫(yī)療手段無法根治，只能通過長期應(yīng)用激素和免疫抑制劑控制病情。
降植烷（Pristane）誘導(dǎo)的SLE小鼠模型可以較好地模擬SLE的癥狀，對我們尋找SLE的致病機(jī)制、開發(fā)針對性的干預(yù)措施以及更具潛力的治療藥物都有重要作用。
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖2. SLE模型的體重及IgG檢測。(*P＜0.05，**P＜0.01)
圖3. SLE模型的HE染色結(jié)果及分析。(*P＜0.05，**P＜0.01)
特應(yīng)性皮炎（AD）模型
特應(yīng)性皮炎(AtoPIc Dermatitis, AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的皮膚炎癥和瘙癢。AD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、感染、環(huán)境、精神等多種因素，與皮膚屏障功能受損關(guān)系密切。為了更好地研究AD的發(fā)病機(jī)制及治療方法，往往需要?jiǎng)游锬Ｐ偷膮⑴c。
AD發(fā)病機(jī)制[6]
惡唑酮(Oxazolone，OXA)、2,4-二硝基氟苯(DNFB)是誘導(dǎo)AD模型常用的半抗原，使用時(shí)需要在小鼠皮膚上給予半抗原進(jìn)行初始致敏，然后進(jìn)行多次后續(xù)激發(fā)來引起AD樣病變。
DNFB誘導(dǎo)造模：
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖4. DNFB誘導(dǎo)的特異性皮炎小鼠模型的小鼠背部照片及病情評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖5. DNFB誘導(dǎo)的特異性皮炎小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
OXA誘導(dǎo)造模：
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖6. OXA誘導(dǎo)的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠背部照片及病情評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖7. OXA誘導(dǎo)的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的免疫系統(tǒng)情況。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖8. OXA誘導(dǎo)的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。
此外，南模生物還可以提供BALB/c背景的AD模型
炎癥性腸病（IBD）模型
炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一種結(jié)腸或胃腸道的非特異性慢性炎癥疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和未定型IBD。
葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）常被用于誘導(dǎo)產(chǎn)生IBD模型，DSS不能被結(jié)腸上皮細(xì)胞直接吸收，但可破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接，損傷基底膜，促進(jìn)腸道菌群和抗原滲入，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。低濃度的DSS能夠誘導(dǎo)小鼠慢性潰瘍性結(jié)腸炎，高濃度的DSS能夠誘導(dǎo)小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎癥狀。
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖9. 4% DSS誘導(dǎo)的炎癥性腸病小鼠模型的臨床特征與病理切片。
肝纖維化模型
肝纖維化是指在慢性肝病的發(fā)展過程中，肝細(xì)胞被反復(fù)破壞后再生的膠原、蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積和異常分布。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝臟的結(jié)構(gòu)紊亂、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)樣再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。
膽管結(jié)扎（BDL）導(dǎo)致膽汁淤積，引起局部肝組織損傷，是研究膽汁淤積型肝纖維化的經(jīng)典動(dòng)物模型。膽總管阻斷14天可形成肝纖維化，28天則形成肝硬化。
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖10. BDL誘導(dǎo)的肝纖維化模型的表型分析。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
支氣管哮喘（Asthma）是由接觸過敏原如塵螨、動(dòng)物皮屑、花粉或霉菌引起的過敏性氣道慢性炎癥疾病，其臨床典型特征有氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應(yīng)性。目前對哮喘病因、發(fā)病機(jī)制、治療藥物的研究離不開動(dòng)物模型。
屋塵螨（HDM）是人類最重要的室內(nèi)過敏原，使用HDM誘導(dǎo)的過敏原哮喘模型非常接近人類過敏原哮喘。
HDM誘導(dǎo)模型
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖11. HDM誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型。 (**P＜0.01，***P＜0.001)
OVA誘導(dǎo)模型
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖12. OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）廣泛應(yīng)用的一個(gè)主要并發(fā)癥，它是由移植體內(nèi)的供體T細(xì)胞對受體組織的免疫攻擊引起的。小鼠GvHD模型可以用于模擬同種異體骨髓移植后GvHD的臨床癥狀，以及研究T細(xì)胞調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)耐受性和自身免疫性疾病。
將合適的供體骨髓和淋巴細(xì)胞移植到亞致死輻照劑量的M-NSG小鼠中，可以引起多種GvHD癥狀，包括多部位炎癥，明顯體重減輕和小鼠死亡。
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖13. 急性GvHD模型驗(yàn)證。 M-NSG雌性小鼠 （n=6，6-8周齡）經(jīng)過 1Gy輻照后接種1E7 huPBMC細(xì)胞, 誘發(fā)急性GvHD，小鼠在給予阿巴西普（Abatacept）治療后，存活率明顯增加。
實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型
實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（Experimental Allergic Encephalomyelitis，EAE）是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的發(fā)生于易感動(dòng)物的自身免疫病，主要特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管周圍單個(gè)核細(xì)胞浸潤和白質(zhì)脫髓鞘，其病理變化與多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）類似。
由于MS樣本不易獲取，因此EAE動(dòng)物模型是研究MS病理過程、發(fā)病機(jī)制的重要工具，在臨床神經(jīng)免疫學(xué)的研究中具有重要意義。
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖14. MOG35-55誘導(dǎo)的EAE C57BL/6小鼠模型的藥效評價(jià)。 (***P<0.001)
慢性腎病（CKD）小鼠模型
腺嘌呤(Adenine)是一種天然的核苷酸成分，可以在體內(nèi)被代謝成尿酸。在高劑量下，腺嘌呤可以通過尿酸代謝紊亂、氧化應(yīng)激、腎小管間質(zhì)炎癥、腎小球硬化等機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷和慢性腎病的發(fā)展。將腺嘌呤添加到動(dòng)物的飲用水或食物中，持續(xù)一段時(shí)間可建立腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD模型。
造模方法：
驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖15. 腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎病小鼠模型的藥效評價(jià)。（*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）
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Reference：
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