一直以來，小分子新藥開發都如同一個巨大的漏斗，前期龐大的化合物篩選，成為新藥開發的起跑線。從靶標蛋白到苗頭化合物（Hit）的高效發現，將有望大幅加速新藥發現的進程。

目前藥物發現的方法有hts vs fbdd sbds，DNA 編碼化合物庫（DNA Encoded compound Library，DEL）技術作為新穎、強大的苗頭化合物發現引擎，可快速從幾千萬至數十億分子中，遴選出結構新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發成本。

——苗頭物發現的方法

 
DEL 技術基礎與原理

1. DEL是什么？

DNA 編碼化合物庫（DNA Encoded Chemical Library，DEL）技術作為新穎、強大的苗頭化合物發現引擎，可快速從幾千萬至數十億分子中，遴選出結構新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發成本。

在 DEL 庫中，每一個分子砌塊（Building Block）都由一段已知唯一的 DNA 序列進行標記，通過 DNA 兼容反應和組合化學模式，歷經數個循環即可獲得上億 DEL 分子。數十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過高通量測序技術，解碼 DEL 分子的專屬 DNA 標簽，快速獲得針對靶點的苗頭化合物信息。
 
DEL 庫的構建和篩選

2. DEL分子是什么?

DEL分子是DNA編碼化合物庫（DEL）中的基本單元，本質是“小分子化合物+DNA條形碼”的共價綴合物。它利用DNA的信息存儲與擴增能力，實現對海量化合物的并行篩選與精準解碼，徹底革新了藥物發現的早期篩選效率。

 
3. DEL 建庫和篩選的流程

 
4. DEL 建庫基石1—分子砌塊

分子砌塊是 DEL 庫設計、合成的基礎。基于 50000 余種高質量、結構多樣的分子砌塊， MCE 優中擇優，剔除 DNA 嵌入劑、含 N-鹵代、重金屬等的“不良”化學結構，保留骨架獨特、結構新穎、官能團多樣、化學空間覆蓋范圍廣的化合物。結合 MCE 自主開發的數百種 DNA 兼容性化學反應，最終構建出化學空間多樣、結構新穎、包含數十億化合物的 DEL 庫。

DEL 庫的構建

5. DEL 建庫基石2—DNA兼容的化學反應

DNA兼容的化學反應（DNA-Compatible Chemistry） 是DEL庫構建的核心技術壁壘，指在不損傷DNA結構的前提下高效連接分子砌塊的化學反應。其特殊性在于需同時滿足化學反應效率與DNA穩定性的嚴苛平衡。

• 以一個簡單的結構作為起始分子，通過DNA兼容的反應，生成結構更復雜更多樣的DNA連接分子。

• 該反應使用Friedla?nder Condensation Reaction，可以獲得較高的收率。

 
DEL 庫構建與篩選流程

相較于傳統的高通量篩選，DEL 篩選可以一次性篩選數以億計的化合物；大大節約靶蛋白的使用量；篩選周期大大縮短；篩選成本更加低廉。DEL 庫的篩選策略基本流程是將 DEL 庫與靶標進行孵育后，基于小分子-蛋白質的親和結合作用力，經過不同的洗脫方式，除去非結合小分子，實現具有高親和力的小分子配體的高倍富集，結合 PCR 擴增與下一代測序的技術，可根據小分子的 DNA 標簽實現化合物信息的解碼。

1. 典型 DEL 庫構建示意圖-三輪建庫

 
2. DEL篩選流程示意圖

親和篩選，僅適用于可表達純化的蛋白。

DNA 編碼化合物的篩選策略：固相篩選

DEL 庫篩選流程

a.蛋白固載與孵育：將待篩選的靶蛋白預先固載，隨后將固載的蛋白質與 DEL 庫孵育。
b.洗雜：洗去不與蛋白結合或結合力弱的 DEL 分子。
c.洗脫：將與蛋白結合的 DEL 分子洗脫，實現高親和力小分子的富集。
d.PCR 擴增與蛋白結合 DEL 分子的 DNA 標簽。
e.高通量測序與數據分析：對擴增后的 DNA 標簽進行下一代測序，根據 DEL 小分子的 DNA 標簽實現化合物信息的解碼。

3. DEL數據分析

潛在命中分子的立方體圖：

• 每個點代表一個DEL分子的富集情況，點越大，富集越好
• 坐標軸代表不同的BB，XYZ軸分別表示BB1 BB2 BB3
• 點的顏色代表BB3

4. 篩選案例：

靶向Protein A的DEL篩選

 
MCE DEL 服務優勢與特色庫

1. MCE DEL 庫

• 無知識產權糾紛
• 價格優勢
• 數據龐大，商業機密，篩選后可提供排名前數十名化合物結構信息。

2. MCE DEL 優勢

優勢1：DEL技術， 低成本高效率 （4W左右起，5-6周時間）
優勢2：DEL 庫，Library更多， 結構多樣更好 (DEL T Kit:  68  DEL libraries, 2 billion molecules)
優勢3： DEL篩選應用場景廣泛 ，包括激酶、水解酶、蛋白酶、G蛋白偶聯受體、蛋白-蛋白相互作用和轉錄因子等幾十種靶點類型，理論上可以表達純化的蛋白，都可以嘗試做DEL篩選
優勢4： DEL技術可以和其他的技術領域結合 ，利用DEL分子的連接位點，通過linker和其他功能分子連接以實現不同功能的研究，比如蛋白靶向嵌合體（Protac）,NanoBRET示蹤劑等
優勢5： MCE可以提供一站式的服務 ，包括重組蛋白，OFF DNA合成，活性驗證，先導化合物優化等，同時也可以根據客戶的需求定制DEL化合物庫。

3. MCE特色DEL庫——環肽DEL庫

近二十年FDA批準的多肽藥物中，約2/3為環肽結構。

• One-Directional Synthesis and Two-Directional Synthesis
• DNA-compatible ring-closure reactions

4. MCE特色DEL庫——共價DEL庫

共價抑制劑在解決耐藥性問題方面表現出顯著優勢，受到廣泛認可。

• Triazine-Based Covalent DEL

5. MCE DEL庫定制服務

Benefit from our professional chemistry team, customized DELs is possible depending on your specific request of chemical structures:

• Customized DELs with BB from MCE or provided by our customers
• Linear DELs
• Covalent DELs
• Photo-cross-linking DELs
• Cyclic peptide DELs
• …

MCE DEL 篩選應用與案例

1. DEL 篩選最新案例分享1

系列1的分子X20404具備良好的藥代動力學特征，在急性結核小鼠模型中證明有效。
 
Inna V. Krieger,etl. ACS Infectious Diseases 2024 10 (5), 1561-1575

 
2. DEL 篩選最新案例分享2

共晶結構驗證該苗頭分子通過共價結合到靶蛋白Bf1-1的Cys55上。

ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 6, 791–797 

 
3. DEL 篩選最新案例分享3

DEL篩選發現新型的白介素17A PPI抑制劑，通過進一步的先導化合物優化，得到一個最有希望成藥的分子。

J. Med. Chem. 2024, 67, 6456?6494