抑制劑Nivolumab的作用原理及在抗腫瘤中的應(yīng)用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
Nivolumab作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，自問世以來在科研領(lǐng)域引發(fā)了廣泛而深入的研究。Nivolumab通過阻斷免疫檢查點(diǎn)PD-1（即程序性死亡受體1，CD279）信號(hào)通路，起到了重塑機(jī)體免疫平衡、激活免疫細(xì)胞抗腫瘤活性的作用。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、 Nivolumab （BMS-936558） 的作用原理
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的分子機(jī)制，其主要功能是防止免疫反應(yīng)過度，維持免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)分子包括CTLA-4、PD-1、PD-L1等。在眾多免疫細(xì)胞亞群中，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）是直接殺傷腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表面往往會(huì)高表達(dá)PD -L1，并通過PD-L1與CTL表面的PD-1結(jié)合，抑制CTL的殺傷功能。 Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）是一種靶向PD-1的免疫球蛋白G4單克隆抗體。Nivolumab 能夠結(jié)合PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)軸，解除免疫抑制，使CTL重新獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。此外，Nivolumab還能夠影響輔助性 T 細(xì)胞（Th）亞群的平衡，Nivolumab可促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制Th2型免疫反應(yīng)，減少免疫抑制環(huán)境的形成。這種機(jī)制有助于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞 [1]。
圖 1.免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑
[2]
二、Nivolumab （ BMS-936558 ） 的研究應(yīng)用
Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）可用于多種腫瘤的抑制，例如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、食管癌、肝細(xì)胞癌 [3]。Nivolumab也是聯(lián)合抑制策略研究中常用的生物活性分子，例如Nivolumab 與伊匹木單抗（IPIlimumab，一種 CTLA-4 抑制劑）的聯(lián)合應(yīng)用在黑色素瘤治療中取得了顯著成果 [4]。在肺癌研究中，Nivolumab 與多種抑制劑之間都表現(xiàn)出了協(xié)同增效的作用，例如Nivolumab聯(lián)合Cisplatin（順鉑）的抑制方案，較單一處理組顯著延長(zhǎng)了非小細(xì)胞肺癌小鼠的生存曲線 [5, 6]。此外，Nivolumab與其他靶向抑制劑如小分子酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合研究也在進(jìn)行中。通過同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞的多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路以及激活免疫系統(tǒng)，有望進(jìn)一步提高抑制效果 [7, 8]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 范 例詳解
Mol Cell Probes. 2023 Dec;72:101925.
西南醫(yī)科大學(xué)，清邁大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在上述文章中發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤對(duì)PD-1抑制劑耐藥的新型生物標(biāo)志物。研究表明，CD3ζ在PD-L1陰性（IHC PD-L1 (?)）的黑色素瘤細(xì)胞中顯著下調(diào)，低表達(dá)CD3ζ與較差的預(yù)后、更低的腫瘤免疫浸潤(rùn)水平以及對(duì)PD-1抑制劑（如Nivolumab）的耐藥高度相關(guān)。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)一步證實(shí)：補(bǔ)充CD3ζ可增強(qiáng)Nivolumab對(duì)耐藥黑色素瘤的殺傷效果。由AbMole提供的 Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）在上述實(shí)驗(yàn)中起到了重要的作用，實(shí)驗(yàn)人員通過逐步增加Nivolumab濃度的方式處理B16–F10細(xì)胞，建立Nivolumab耐藥細(xì)胞系（B16–F10R）。
圖 2. Increase CD3ζ can potentiates anti-PD-1 treatment efficacy
[9].
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] G. Losurdo, D. Angelillo, N. Favia, et al., Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis: An Update, Biomedicines 11(5) (2023).
[2] A. NAImi, R. N. Mohammed, A. Raji, et al., Tumor immunotherapies by immune checkpoint inhibitors (ICIs); the pros and cons, Cell communication and signaling : CCS 20(1) (2022) 44.
[3] S. Yust-Katz, E. Dudnik, E. Perlov, et al., P13.10 Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases, (suppl_4) (2016) iv71-iv71.
[4] 張珉, 鐘武等, 臨床藥物治療雜志, 黑色素瘤治療新組合——Nivolumab和Ipilimumab, (2017).
[5] The Luc Ma, Stephanie Daignault, Jessica Waninger, et al., The impact of BRAF mutation status on clinical outcomes with single-agent PD-1 inhibitor versus combination ipilimumab/nivolumab, 38(15_suppl) (2020) 10024-10024.
[6] Wei Chi, Lianyong Zhang, Xue Wang, et al., Effects of Nivolumab and Ipilimumab on the suppression of cisplatin resistant small cell lung cancer cells, (4) (2022) 40.
[7] David Aggen, Meredith Mckean, Nehal Lakhani, et al., 661Initial results from a phase 1a/b study of IK-175, an oral AHR inhibitor, as a single agent and in combination with nivolumab in patients with advanced solid tumors and urothelial carcinoma, 10(Sup2) (2022) 1.
[8] Yann Alexre Vano, Réza Elaidi, Mostefa Bennamoun, et al., Nivolumab, nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment for metastatic clear-cell renal cell carcinoma (BIONIKK): a biomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial, (5) (2022) 23.
[9] Z. Zhang, D. Zhang, F. Wang, et al., CD3ζ as a novel predictive biomarker of PD-1 inhibitor resistance in melanoma, Molecular and cellular probes 72 (2023) 101925.
一、 Nivolumab （BMS-936558） 的作用原理
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的分子機(jī)制，其主要功能是防止免疫反應(yīng)過度，維持免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)分子包括CTLA-4、PD-1、PD-L1等。在眾多免疫細(xì)胞亞群中，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）是直接殺傷腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表面往往會(huì)高表達(dá)PD -L1，并通過PD-L1與CTL表面的PD-1結(jié)合，抑制CTL的殺傷功能。 Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）是一種靶向PD-1的免疫球蛋白G4單克隆抗體。Nivolumab 能夠結(jié)合PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)軸，解除免疫抑制，使CTL重新獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。此外，Nivolumab還能夠影響輔助性 T 細(xì)胞（Th）亞群的平衡，Nivolumab可促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制Th2型免疫反應(yīng)，減少免疫抑制環(huán)境的形成。這種機(jī)制有助于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞 [1]。
圖 1.免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑
[2]
二、Nivolumab （ BMS-936558 ） 的研究應(yīng)用
Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）可用于多種腫瘤的抑制，例如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、食管癌、肝細(xì)胞癌 [3]。Nivolumab也是聯(lián)合抑制策略研究中常用的生物活性分子，例如Nivolumab 與伊匹木單抗（IPIlimumab，一種 CTLA-4 抑制劑）的聯(lián)合應(yīng)用在黑色素瘤治療中取得了顯著成果 [4]。在肺癌研究中，Nivolumab 與多種抑制劑之間都表現(xiàn)出了協(xié)同增效的作用，例如Nivolumab聯(lián)合Cisplatin（順鉑）的抑制方案，較單一處理組顯著延長(zhǎng)了非小細(xì)胞肺癌小鼠的生存曲線 [5, 6]。此外，Nivolumab與其他靶向抑制劑如小分子酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合研究也在進(jìn)行中。通過同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞的多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路以及激活免疫系統(tǒng)，有望進(jìn)一步提高抑制效果 [7, 8]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 范 例詳解
Mol Cell Probes. 2023 Dec;72:101925.
西南醫(yī)科大學(xué)，清邁大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在上述文章中發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤對(duì)PD-1抑制劑耐藥的新型生物標(biāo)志物。研究表明，CD3ζ在PD-L1陰性（IHC PD-L1 (?)）的黑色素瘤細(xì)胞中顯著下調(diào)，低表達(dá)CD3ζ與較差的預(yù)后、更低的腫瘤免疫浸潤(rùn)水平以及對(duì)PD-1抑制劑（如Nivolumab）的耐藥高度相關(guān)。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)一步證實(shí)：補(bǔ)充CD3ζ可增強(qiáng)Nivolumab對(duì)耐藥黑色素瘤的殺傷效果。由AbMole提供的 Nivolumab（納武單抗，BMS-936558，AbMole，M6100）在上述實(shí)驗(yàn)中起到了重要的作用，實(shí)驗(yàn)人員通過逐步增加Nivolumab濃度的方式處理B16–F10細(xì)胞，建立Nivolumab耐藥細(xì)胞系（B16–F10R）。
圖 2. Increase CD3ζ can potentiates anti-PD-1 treatment efficacy
[9].
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] G. Losurdo, D. Angelillo, N. Favia, et al., Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis: An Update, Biomedicines 11(5) (2023).
[2] A. NAImi, R. N. Mohammed, A. Raji, et al., Tumor immunotherapies by immune checkpoint inhibitors (ICIs); the pros and cons, Cell communication and signaling : CCS 20(1) (2022) 44.
[3] S. Yust-Katz, E. Dudnik, E. Perlov, et al., P13.10 Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases, (suppl_4) (2016) iv71-iv71.
[4] 張珉, 鐘武等, 臨床藥物治療雜志, 黑色素瘤治療新組合——Nivolumab和Ipilimumab, (2017).
[5] The Luc Ma, Stephanie Daignault, Jessica Waninger, et al., The impact of BRAF mutation status on clinical outcomes with single-agent PD-1 inhibitor versus combination ipilimumab/nivolumab, 38(15_suppl) (2020) 10024-10024.
[6] Wei Chi, Lianyong Zhang, Xue Wang, et al., Effects of Nivolumab and Ipilimumab on the suppression of cisplatin resistant small cell lung cancer cells, (4) (2022) 40.
[7] David Aggen, Meredith Mckean, Nehal Lakhani, et al., 661Initial results from a phase 1a/b study of IK-175, an oral AHR inhibitor, as a single agent and in combination with nivolumab in patients with advanced solid tumors and urothelial carcinoma, 10(Sup2) (2022) 1.
[8] Yann Alexre Vano, Réza Elaidi, Mostefa Bennamoun, et al., Nivolumab, nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment for metastatic clear-cell renal cell carcinoma (BIONIKK): a biomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial, (5) (2022) 23.
[9] Z. Zhang, D. Zhang, F. Wang, et al., CD3ζ as a novel predictive biomarker of PD-1 inhibitor resistance in melanoma, Molecular and cellular probes 72 (2023) 101925.
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