2025年7月17日倫敦國王學院Oscar Mar?′n團隊在Cell雜志發表文章系統揭示發育期驅動PV能神經元活性依賴的成熟的分子機制。

1、PGC-1?通過調控神經元活性影響PV能神經元成熟特性的獲得
神經元周圍網絡( PNNs)是一種細胞外基質，富集表達在PV能神經元。免疫熒光實驗發現出生后第10天皮層PV能神經元開始表達紫藤凝集素（WFA）陽性神經元周圍網絡，在第12-13天其表達迅速增加，在出生后第3周維持不變。PV蛋白表達在出生后第12-13天也迅速增加，表明可通過檢測PV能神經元WFA和PV蛋白表達可評估其成熟狀態。出生后第10天慢性激活皮層PV能神經元可促進WFA和PV蛋白表達，慢性抑制PV能神經元降低WFA和PV蛋白表達。敲除 ErbB4引起皮層興奮性突觸數量減少后，出生后第12天PV能神經元WFA和PV蛋白表達降低。特異性敲除Vglut1和Vglut2，也能引起類似的作用。這些結果表明PV能神經元活性調控發育期PV能神經元的成熟。

通過單細胞測序發現出生后第5天到第10天皮層神經元多個轉錄因子，其中顯著上調的轉錄因子為PGC-1?（由Ppargc1a基因編碼）。出生后第1０-1２天PGC-1?富集表達在PV能神經元細胞核中。特異性敲除神經元前體細胞Ppargc1a后發育期皮層PV能神經元WFA和PV蛋白表達顯著下降。此外，敲除Ppargc1a后激活PV能神經元并不引起WFA和PV蛋白表達變化。過表達Ppargc1a可增加發育期PV能神經元數量，并能阻斷抑制PV能神經元引起的WFA和PV蛋白表達下調。發育期敲除 ErbB4或敲除Vglut1和Vglut2可減少PV能神經元Ppargc1a基因的表達。這些結果表明發育早期Ppargc1a通過調控神經元活性影響PV能神經元成熟特性的獲得。

 
圖1、PGC-1?通過調控神經元活性影響PV能神經元成熟特性的獲得

2、PGC-1?調控PV能神經元線粒體功能
單細胞測序實驗發現特異性敲除Ppargc1a后PV能神經元富集表達的基因（Pvalb,Cplx1,Syt2,Kcnc1,Kcna1和Bcan）顯著表達下調，這些基因控制PV能神經元電生理特性。敲除Ppargc1a后PV能神經元動作電放發放頻率變慢，更高的輸入電阻，表明Ppargc1a在維持PV能神經元功能成熟過程中發揮關鍵作用。

PV能中間神經元代謝需求較強，并且比其他中間神經元和錐體細胞含有更多的線粒體。在出生后第10天PV能中間神經元線粒體含量與其他類型神經元一致，但在第3周時PV能中間神經元線粒體含量顯著升高。敲除Ppargc1a后PV能中間神經元線粒體功能相關基因表達下調，第3周線粒體數量顯著減少。

 
圖2、PGC-1?調控PV能神經元線粒體功能 

3、PGC-1?、ERRγ和MEF2C直接調控PV中間神經元的基因表達
PGC-1?存在于Bcan、Cplx1和Kcna1基因的啟動子區域，這些基因在PV能中間神經元中高度富集，對獲得其成熟特性至關重要。然而，PGC-1?不直接結合DNA，而是通過與轉錄因子和染色質修飾因子相互作用調節基因表達。進一步實驗發現雌激素受體γ（ERRγ）是PGC-1?的協同激活因子，控制PV能中間神經元的終末分化。

進一步對PGC-1?結合位點進行基序富集分析，發現肌細胞增強因子2(MEF2)蛋白家族可能是皮層中PGC-1?的潛在結合位點。免疫共沉淀實驗發現MEF2與PGC-1?存在互作。敲除MEF2可減少PV能中間神經元的終末分化，這些結果表明PGC-1?協同ERRγ和MEF2調控發育期PV能中間神經元的成熟。

 
圖3、PGC-1?、ERRγ和MEF2C直接調控PV中間神經元的基因表達

總結：
本文發現神經元活性調控PV能中間神經元的成熟，并通過轉錄共因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子α（PGC-1α）介導。PGC-1α通過ERRγ和Mef2c轉錄因子的轉錄復合物直接調控PV能中間神經元富集的基因表達，促進PV能中間神經元的成熟。

參考文獻：Moissidis M, Abbasova L, Selten M, Alis R, Bernard C, Domínguez-Canterla Y, Oozeer F, Qin S, Kelly A, Mòdol L, Vasistha NA, Jones B, Dhami P, Khodosevich K, Hamid F, Lavender P, Flames N, Marín O. A postnatal molecular switch drives activity-dependent maturation of parvalbumin interneurons. Cell. 2025 Jul 8:S0092-8674(25)00731-7. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.029. Epub ahead of print. PMID: 40669459.

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