c-MET 靶點自 1984 年被發現以來，經歷了漫長的發展歷程，近年來，由于基礎科研和臨床研究的諸多新的進展和發現讓c-Met靶向藥物的研發重新吸引了眾人目光。

c-MET 靶點的特性與癌癥關聯
c-MET 是由原癌基因編碼的蛋白質，能與配體 HGF 結合，激活 PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin 等多條下游重要信號通路。在正常生理狀態下，這些信號通路對胚胎發育、細胞增殖和組織修復至關重要。然而，癌細胞卻利用這一機制，通過異常激活 c-MET 信號通路，促進腫瘤的發生和轉移。

在多種癌癥中，如非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等，都存在 c-MET 信號通路異常的現象。其異常激活主要表現為 c-MET 基因擴增、c-MET 基因突變（主要是 Exon14 突變）以及 c-MET 基因過表達，但在不同癌種中的具體機制存在差異。例如，胃癌和食管癌常出現 c-MET 基因擴增，且與 EGFR 抑制劑耐藥相關，但對 c-MET 抑制劑反應不佳；甲狀腺癌、結直腸癌等多種癌癥中存在 c-MET 配體蛋白過表達的情況，不過其對現有 c-MET 抑制劑不敏感；在 1%-4% 的非小細胞肺癌患者中會出現 c-MET 外顯子 14 跳躍突變（c-METex14），雖然突變比例不高，但由于肺癌患者基數龐大，這部分患者數量也不容小覷，圍繞 c-METex14 的藥物研發成為當下熱門。

c-MET 小分子抑制劑
在 c-MET 抑制劑的研發進程中，小分子抑制劑率先取得突破。2011 年，輝瑞的多靶點 c-MET 抑制劑克唑替尼獲批上市，為 c-MET-14 跳躍突變的非小細胞肺癌患者帶來了新的希望。在此之前，這類患者接受鉑類化療的效果很差，緩解率極低，持續治療時間短。

克唑替尼的出現顯著改善了患者的生存率，在 PROFILE-1001 臨床試驗中，客觀緩解率達到 32%，中位無進展生存期達到 7.3 個月。此后，全球陸續有 7 款 c-MET 小分子抑制劑問世。根據作用原理和結合位點的不同，這些小分子抑制劑可分為 Ⅰ 類、Ⅱ 類、III 類。Ⅰ 類藥物主要作用于 c-MET 催化結構域，其中 Ⅰb 類單一激酶抑制劑如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等，能與 c-MET 蛋白獨特的鉸鏈區域結合，對 c-METex14 患者療效顯著，例如谷美替尼在所有患者中的客觀緩解率達到 60.9% 。Ⅱ 類藥物作用于調節性結構域，可用于對 Ⅰa 類藥物耐藥的患者，如卡博替尼可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。III 類靶向活性形式的 c-MET 激酶，如默克的MK2461，雖酶活性高，但細胞活性不佳，臨床療效不明顯，已停止臨床開發。目前，除已獲批上市的產品外，國內眾多藥企也在積極研發 c-MET 抑制劑，未來該領域的競爭將愈發激烈。

c-MET 大分子藥物
相較于小分子抑制劑，c-MET 大分子藥物的研發之路充滿坎坷。c-MET 單抗理論上具有更好的靶向選擇性，但在實際研發中困難重重。羅氏的 onartuzumab 和安進的 Rilotumumab 在三期臨床試驗中均未達到預期效果，至今尚無 c-MET 單抗獲批上市。不過，c-MET 雙抗和 ADC 藥物的出現為大分子藥物研發帶來了轉機。2021 年 5 月，強生研發的 EGFR/c-MET 雙抗 Amivantamab 獲批上市，用于治療鉑類化療后進展的 EGFR 外顯子 20 插入突變的轉移性非小細胞肺癌患者。雙抗在應對 c-MET 小分子耐藥問題上具有獨特優勢，由于腫瘤細胞表面 c-MET 和 EGFR 距離相近，雙抗同時作用于這兩個靶點，有望解決耐藥難題。受此啟發，國內多家藥企如岸邁生物、貝達藥業、嘉和生物等紛紛布局 EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發。同時，c-MET ADC 藥物也逐漸成為研發熱點。截至今年 3 月，全球已有 15 款靶向 c-MET ADC 藥物在研，9 款進入臨床階段，艾伯維的 Teliso-v 已進入臨床 III 期。國內恒瑞醫藥的 SHR-A1403 早在 2018 年 5 月就已獲批臨床，是國內首個進入臨床階段的 c-MET ADC 藥物。

c-MET 靶點在抗癌藥物研發領域雖歷經波折，但如今已取得了顯著進展。小分子抑制劑、雙抗和 ADC 藥物等多種類型藥物的研發齊頭并進，為癌癥患者帶來了更多的治療選擇和希望。然而，研發過程中仍面臨諸多挑戰，如進一步提高藥物的療效、克服耐藥性、降低副作用等。隨著研究的不斷深入和技術的持續創新，相信 c-MET 靶點在未來抗癌治療中將會發揮更大的作用，為攻克癌癥這一難題提供有力支持。