導(dǎo)讀
帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種高發(fā)于老年群體的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征為多巴胺神經(jīng)元破壞和基底節(jié)功能異常。目前的治療手段以藥物和手術(shù)為主，但藥物劑量難控且易引發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，手術(shù)侵入性強(qiáng)、適應(yīng)癥嚴(yán)格，僅少數(shù)患者受益。光遺傳學(xué)技術(shù)通過基因工程改造神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)功能的精準(zhǔn)調(diào)控，但其依賴穿透性差的可見光，需植入光纖進(jìn)行深部腦區(qū)刺激，可能造成腦損傷和炎癥反應(yīng)。天津醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將上轉(zhuǎn)換發(fā)光技術(shù)與光遺傳學(xué)結(jié)合，開發(fā)出微創(chuàng)、精準(zhǔn)的上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)策略，為帕金森病治療帶來新突破。

本研究的核心團(tuán)隊(duì)包括Xinsheng Li、Xiaoran Wang、Ting Zhou、Jiaojiao Yu、Heng Xiang、CAI Zhang、Shao-Kai Sun和Ruxia Liu。他們通過跨學(xué)科合作，將材料學(xué)與神經(jīng)科學(xué)深度融合，驗(yàn)證了上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的變革性潛力。成果于2025年6月發(fā)表在國際期刊《Biomaterials》上，題為“Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson’s disease treatment”。研究通過構(gòu)建上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNPs），將近紅外光（組織穿透性強(qiáng)）轉(zhuǎn)換為可見光（適合光遺傳學(xué)應(yīng)用），無需植入光纖即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)神經(jīng)元的激活或抑制，為帕金森病治療提供了全新的微創(chuàng)方案。

重要發(fā)現(xiàn)
核心技術(shù)：上轉(zhuǎn)換納米材料與光遺傳學(xué)的結(jié)合
研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)并制備了水溶性良好的上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNPs@DP-PEG）。通過熒光光譜分析發(fā)現(xiàn)，該材料在980nm近紅外激光激發(fā)下，可在473nm處產(chǎn)生顯著的藍(lán)光發(fā)射峰，能夠有效激活藍(lán)光響應(yīng)型光敏蛋白ChR2。這種納米材料的獨(dú)特設(shè)計(jì)使其在生物體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，為后續(xù)活體實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

帕金森病模型中的療效驗(yàn)證
在單側(cè)黑質(zhì)致密部注射6-羥基多巴胺構(gòu)建的PD小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)通過AAV載體在損傷側(cè)外側(cè)蒼白球（GPe）表達(dá)hSyn-ChR2-mCherry，并在行為測試前1天注射UCNPs。與傳統(tǒng)光遺傳學(xué)需植入光纖不同，該方法僅需在顱骨表面固定光纖傳導(dǎo)近紅外光，即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)的激活。通過檢測神經(jīng)元激活標(biāo)志物的表達(dá)，證實(shí)GPe腦區(qū)成功被激活。

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了該技術(shù)的有效性。礦場及轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上轉(zhuǎn)換光遺傳激活GPe腦區(qū)可顯著提高PD小鼠的運(yùn)動(dòng)距離、平均速度，降低不動(dòng)時(shí)間，并延長其在轉(zhuǎn)棒上的停留時(shí)間，表明小鼠的運(yùn)動(dòng)功能得到明顯改善。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
突破傳統(tǒng)光遺傳學(xué)的局限性
傳統(tǒng)光遺傳學(xué)依賴穿透性差的可見光，需植入光纖進(jìn)行深部腦區(qū)刺激，不僅操作復(fù)雜，還可能引發(fā)腦損傷和炎癥反應(yīng)。而上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)利用近紅外光的強(qiáng)穿透性，結(jié)合UCNPs將其轉(zhuǎn)換為可見光，無需植入光纖即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)的精準(zhǔn)調(diào)控，從根本上解決了傳統(tǒng)技術(shù)的侵入性問題。這種微創(chuàng)特性大大降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，為臨床應(yīng)用提供了更安全的選擇。

總結(jié)與展望
本研究通過上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)技術(shù)，為帕金森病治療提供了一種微創(chuàng)、精準(zhǔn)的新策略。其核心創(chuàng)新在于將近紅外光的強(qiáng)穿透性與光遺傳學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控能力結(jié)合，克服了傳統(tǒng)技術(shù)的侵入性缺陷，并在活體動(dòng)物模型中驗(yàn)證了其安全性和有效性。此外，該技術(shù)在神經(jīng)環(huán)路研究和行為調(diào)控中的拓展應(yīng)用，進(jìn)一步凸顯了其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要價(jià)值。

展望未來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化UCNPs的性能，例如提高光轉(zhuǎn)換效率、延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，以增強(qiáng)治療效果。同時(shí)，探索該技術(shù)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ　⒁钟舭Y）中的應(yīng)用潛力，將是下一階段的研究重點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷成熟，上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)有望從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來新的希望。此外，與其他前沿技術(shù)（如柔性電子器件、腦機(jī)接口）的結(jié)合，可能進(jìn)一步拓展其應(yīng)用邊界，推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
文章來源于：
Li X, Wang X, Zhou T, Yu J, Xiang H, Zhang C, Sun SK, Liu R. Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson's disease treatment. Biomaterials. 2025 Jun 17;324:123509.

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123509.