2025年7月2日杜克大學Staci D. Bilbo團隊在Immunity雜志發(fā)表文章揭示IL-34可作為小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的關鍵調(diào)控因子介導發(fā)育皮層小膠質(zhì)細胞成熟和突觸修剪過程。

1、出生后2周IL-34水平顯著增加
研究人員分別在出生后P7、P14、P20、P30、P38、P55時期對小鼠前扣帶皮層（ACC）、伏隔核、小腦、杏仁核區(qū)域CSF-1和IL-34 mRNA水平進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述腦區(qū)CSF-1在不同時期的表達并不存在差異，而前扣帶皮層（ACC）、伏隔核、杏仁核區(qū)域IL-34 mRNA水平在不同發(fā)育時期的表達存在顯著差異。ELISA實驗發(fā)現(xiàn)從出生后第1周到第2周ACC腦區(qū)IL-34水平顯著增加。通過化學遺傳學技術(shù)在出生后第1周慢性激活ACC腦區(qū)神經(jīng)元活性后，并不增加總IL-34水平，但特異性增加激活的神經(jīng)元IL-34表達。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)IL-34主要表達在興奮性神經(jīng)元。

 
圖1、出生后2周IL-34水平顯著增加

2、敲除IL-34降低發(fā)育期小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)功能，促進吞噬作用
與對照組相比，IL-34敲除小鼠在出生后第1周和第2周ACC腦區(qū)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量顯著減少，不影響神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞以及少突膠質(zhì)細胞數(shù)量變化，第2周小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)蛋白TMEM119水平顯著降低，溶酶體蛋白CD68水平升高，小膠質(zhì)細胞分支復雜性顯著降低。敲除IL-34并不影響腦干區(qū)域的小膠質(zhì)細胞數(shù)量變化。IL-34敲除小鼠在第2周發(fā)聲行為顯著減少，在成年后表現(xiàn)出焦慮樣行為和認知功能障礙。

通過多種基因工具小鼠特異性敲除興奮性神經(jīng)元IL-34后第2周ACC腦區(qū)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量減少，TMEM119蛋白減少，興奮性突觸蛋白降低，小膠質(zhì)細胞吞噬興奮性突觸增多。表明興奮性神經(jīng)元IL-34在發(fā)育期可作為‘‘do not eat me’’ 信號參與小膠質(zhì)細胞吞噬突觸的過程。

出生后第2周小鼠側(cè)腦室注射抗IL-34中和抗體后可顯著減少ACC腦區(qū)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量和分支復雜性，也降低TMEM119蛋白表達。但注射抗CSF-1中和抗體并不引起上述小膠質(zhì)細胞變化。進一步根據(jù)TMEM119和CD68蛋白表達，發(fā)現(xiàn)抗IL-34中和抗體后ACC腦區(qū)穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞（高表達TMEM119且低表達CD68蛋白）數(shù)量減少，吞噬小膠質(zhì)細胞數(shù)量增多（低表達TMEM119且高表達CD68蛋白）。

 
圖2、敲除IL-34降低發(fā)育期小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)功能，促進吞噬作用

3、過表達IL-34增強發(fā)育期小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)功能，抑制吞噬作用
側(cè)腦室注射抗IL-34中和抗體后ACC腦區(qū)興奮性突觸數(shù)量降低，小膠質(zhì)細胞吞噬興奮性突觸數(shù)量增多，這也出現(xiàn)在海馬腦區(qū)。注射抗CSF-1中和抗體后ACC腦區(qū)興奮性突觸數(shù)量降低，小膠質(zhì)細胞吞噬興奮性突觸數(shù)量也減少，表明出生后2周CSF-1和IL-34在調(diào)控小膠質(zhì)細胞吞噬突觸功能具有差異性。出生后第1天前額葉皮層注射過表達IL-34病毒后，出生后1周ACC腦區(qū)TMEM119蛋白表達升高，小膠質(zhì)細胞數(shù)量增多，CD68蛋白表達降低，小膠質(zhì)細胞吞噬興奮性突觸數(shù)量減少，興奮性突觸數(shù)量增多。
 

 
圖3、過表達IL-34增強發(fā)育期小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)功能，抑制吞噬作用

4、總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)興奮性神經(jīng)元來源IL-34通過小膠質(zhì)細胞CSF-1r在發(fā)育期調(diào)控小膠質(zhì)細胞成熟和吞噬功能：出生后第2周前扣帶皮層IL-34表達上調(diào)，增加小膠質(zhì)細胞數(shù)量，促進小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)，抑制吞噬興奮性突觸結(jié)構(gòu)。

參考文獻：
Devlin BA, Nguyen DM, Ribeiro D, Grullon G, Clark MJ, Finn A, Ceasrine AM, Oxendine S, Deja M, Shah A, Ati S, Schaefer A, Bilbo SD. Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function. Immunity. 2025 Jun 26:S1074-7613(25)00249-3. doi: 10.1016/j.immuni.2025.06.002. Epub ahead of print. PMID: 40609535.

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