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抑制神經元活性形成的脂滴可作為大腦突觸功能重要能量儲備的研究_abio生物試劑品牌網

abiopp6個月前 (07-08)技術59

2025年7月1日威爾康奈爾醫學院Timothy A. Ryan團隊在Nature Metabolism雜志發表文章揭示抑制神經元活性或抑制DDHD2活性形成的脂滴可作為大腦突觸功能的重要能量儲備。

1、抑制突觸處DDHD2引起脂滴形成
原代神經元DDHD2蛋白分布在軸突末端部位，并且與突觸結構標志物發生共定位。進一步利用免疫熒光實驗發現DDHD2蛋白分布在小鼠整個海馬區域，靠近線粒體和溶酶體，并且與突觸結構發生共定位。小鼠在接受DDHD2選擇性抑制劑處理KLH45后大腦TG水平顯著升高。離體細胞實驗發現KLH45可特異性引起神經元突觸結構上的脂滴形成，并且脂滴出現在鄰近線粒體周圍的突觸結構上。KLH45處理并不引起星形膠質細胞脂滴形成，也不影響線粒體密度。

通過質譜分析發現KLH45誘發形成的脂滴主要成分為TG。在神經元培養實驗中加入單不飽和脂肪酸或者飽和脂肪酸后均可顯著增加脂滴的形成，這些結果表明激活突觸處的DDHD2通過維持甘油三酯合成與消耗之間的動態平衡，防止脂滴過度積累。

圖1、抑制DDHD2活性特異性促進脂滴出現在鄰近線粒體周圍的突觸結構

2、突觸來源的脂滴維持突觸局部線粒體ATP生成
TG儲存于脂滴中，作為葡萄糖供應受限時的替代能量來源。脂肪酶是甘油三酯水解所必需的，在細胞質中轉化為游離脂肪酸。隨后，這些脂肪酸分子被轉化為脂肪酰輔酶A，并通過線粒體肉堿棕櫚酰轉移酶（CPTs）輸送至線粒體基質進行氧化。研究人員通過熒光標記技術追蹤到KLH45誘發形成的脂滴可運輸到線粒體，抑制KLH45或使用CPT抑制劑后均能阻斷這一運輸過程。利用河豚毒素(TTX)抑制神經元活性后神經元胞體和分支脂滴形成增多，并能減少脂滴運輸到線粒體。利用標記線粒體ATP熒光探針發現在快速清除葡萄糖后神經元軸突線粒體ATP釋放顯著減少，在抑制CPT后可進一步加重ATP釋放的減少，表明軸突線粒體能夠在完全缺乏葡萄糖的情況下，能夠利用脂滴來源的脂肪酸維持線粒體ATP生成。

圖2、突觸來源的脂滴維持突觸局部線粒體ATP生成

3、來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收
神經末梢具有很高的、與電活動無關的靜息代謝能量需求，突觸囊泡（SV）是其能量能耗的主要來源。在充足葡萄糖供應下，電刺激下可促進神經末端突觸囊泡蛋白回收，去除葡萄糖后突觸囊泡蛋白回收顯著減少。在沒有葡萄糖供應下接受KLH45處理后神經末端突觸囊泡蛋白回收也增強。然而，在葡萄糖供應下KLH45并無影響神經末端突觸囊泡蛋白回收，表明來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收。

冬眠是一種動物為在惡劣環境中生存顯著降低代謝率和體溫的節能狀態。小鼠在接受注射CPT抑制劑或KLH45處理后核心體溫迅速下降3℃，引起冬眠樣行為。

圖3、來源于脂滴的脂肪酸可作為替代能量來源維持突觸囊泡回收

總結：
本文利用原代神經元發現抑制神經元活動或阻斷DDHD2引起神經末梢處脂滴的積累，源自該脂滴的脂肪酸以活動依賴性方式進入線粒體，驅動局部線粒體ATP的產生。

參考文獻：
Kumar, M., Wu, Y., Knapp, J. et al. Triglycerides are an important fuel reserve for synapse function in the brAIn. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01321-x

創作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。