下丘腦分泌的蛋白質(zhì)激素Raptin在調(diào)節(jié)食欲和體重中的作用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
在現(xiàn)代社會，熬夜已經(jīng)成為許多人的常態(tài)。
然而，你可能不知道，熬夜中的你也許正在慢慢變胖~~
熬夜后，食欲大增，尤其是對高熱量食物的渴望難以抑制？(天吶，說好的只吃一小口......) 令人如此苦惱之事，究竟有何緣由呢？
Section.01
睡眠不足,
為何會讓人變胖?
各項研究表明，睡眠不足會導(dǎo)致激素水平的變化，升高饑餓素 (ghrelin) 增強(qiáng)食欲，降低飽腹感激素 (如瘦素、PYY 和 GLP-1) 分泌使人吃得更多，這種能量攝入的增加超過了能量消耗的增加，熱量差將導(dǎo)致最終體重增加。
圖 1. 不同時長睡眠條件下受試者的能量攝入情況[1]。
圖 2. 睡眠時間少于 6 小時影響成年人體重調(diào)節(jié)的潛在途徑[2]。
Section.02
Raptin:
睡眠誘導(dǎo)的"瘦素"新成員
近期， Cell Research 雜志上發(fā)表了一項重磅研究，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種新的下丘腦激素——Raptin。
Raptin ：
一種由下丘腦分泌的蛋白質(zhì)激素，由 reticulocalbin-2 (RCN2) 蛋白經(jīng)過切割產(chǎn)生。
研究人員通過構(gòu)建睡眠片段化 (sleep fragmentation, SF) 小鼠模型，對其下丘腦進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，SF 小鼠的下丘腦中有多種蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變。其中，RCN2 在下丘腦中表達(dá)豐富，尤其是在視交叉上核 (SCN) 和室旁核 (PVN)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RCN2 在下丘腦 GT1-7 神經(jīng)元中可以被切割成一個較短的片段，該片段能夠分泌到細(xì)胞外。通過質(zhì)譜分析，研究人員確定了這個片段的氨基酸序列，并將其命名為 Raptin。 Raptin 是由 RCN2 的第 28 至 249 位氨基酸組成的片段。
圖 3. RCN2 裂解為 Raptin 的示意圖[3]。Raptin 的分泌受到晝夜節(jié)律的調(diào)控。其水平在睡眠期間達(dá)到峰值，而在清醒期間則較低。并且這種節(jié)律性分泌受到睡眠剝奪的抑制。睡眠剝奪會導(dǎo)致 Raptin 水平下降，進(jìn)而可能導(dǎo)致食欲增加和肥胖。
圖 4. 3 個月大的雄性小鼠和人類在 ZT0、ZT6、ZT12 和 ZT18 時的血漿 Raptin 水平 (紫色區(qū)域表示睡眠階段)
[3]
。此外，研究者通過標(biāo)記視旁核 (PVN) 中的 GRM3 陽性神經(jīng)元 (PVN GRM3 神經(jīng)元)，并利用膜片鉗電生理分析發(fā)現(xiàn) Raptin 能夠激活這些神經(jīng)元。通過化學(xué)遺傳學(xué)方法操控 PVN GRM3 神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其激活能夠抑制食欲，但不影響胃排空，表明 PVN 通路與胃無直接聯(lián)系，而胃中 GRM3+ 神經(jīng)元的激活則同時抑制食欲并減緩胃排空。
圖 5. Raptin 在 PVN 和胃中與 GRM3 的結(jié)合位點[3]。為探究神經(jīng)元激活的機(jī)制，研究者進(jìn)行了下丘腦神經(jīng)元的磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) Raptin 顯著影響 PI3K-AKT 信號通路。研究發(fā)現(xiàn) Raptin 能夠增加動力蛋白重鏈 (KHC) 與線粒體的共定位，而 KHC 是線粒體軸突運輸?shù)闹饕R達(dá)蛋白，其在線粒體中的定位反映了線粒體的運動性。使用 PI3K 抑制劑 (Wortmannin 和 LY294002) 處理能夠消除 Raptin 誘導(dǎo)的 KHC 與線粒體的結(jié)合增加，且能夠消除 Raptin 誘導(dǎo)的線粒體 ATP 水平升高，表明 PI3K-AKT 信號通路在其中的關(guān)鍵作用。
研究還比較了谷氨酸和 Raptin 對下游信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)谷氨酸通過抑制 cAMP 信號通路影響神經(jīng)元活性，而 Raptin 則通過激活 AKT 信號通路發(fā)揮作用，且兩者對 AKT 信號通路無相互影響。此外，通過在 PVN 中特異性敲低 KHC，發(fā)現(xiàn) Raptin 對神經(jīng)元的激活作用減弱，且其對食欲抑制的效果也降低。結(jié)果表明，KHC 在 Raptin-GRM3 信號通路介導(dǎo)的神經(jīng)元激活和食欲控制中不可或缺。
總之，研究證明 Raptin-GRM3 信號通路通過激活 PI3K-AKT 信號通路，促進(jìn) KHC 介導(dǎo)的線粒體運動，調(diào)節(jié)食欲控制的能量供應(yīng)，發(fā)揮厭食作用。
Section.03
Raptin 的神經(jīng)回路:
從睡眠到食欲的橋梁
此外，經(jīng)過進(jìn)一步探索 Raptin 分泌的神經(jīng)機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)，Raptin 的分泌受到 SCN 中精氨酸加壓素 (AVP) 神經(jīng)元的調(diào)控。這些 AVP 神經(jīng)元通過神經(jīng)回路與 PVN 中的 Raptin 分泌神經(jīng)元相連，從而調(diào)節(jié) Raptin 的分泌。
通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，成功地激活或抑制了 SCN 中的 AVP 神經(jīng)元，可以觀察到 Raptin 分泌和食欲的相應(yīng)變化。這些實驗結(jié)果表明，SCN-AVP 神經(jīng)元與 PVN-Raptin 神經(jīng)元之間的神經(jīng)回路是調(diào)節(jié)食欲和體重的關(guān)鍵。
Section.04
Raptin與肥胖:
臨床證據(jù)與基因突變
為了更好地揭示 Raptin 在調(diào)節(jié)食欲和肥胖中的作用，研究者在 SF 小鼠的 PVN 中過表達(dá) Raptin，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與 SF 對照小鼠相比，PVN 中 Raptin 過表達(dá)的 SF 小鼠的食物攝入量和體重增加顯著減少，PVN 中 Raptin 的過表達(dá)還顯著改善了 SF 小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。這說明 Raptin 不僅能夠調(diào)節(jié)食欲和體重，還對代謝功能有積極影響 。這為 Raptin 作為一種潛在的治療肥胖和代謝紊亂的靶點提供了有力的證據(jù)。
圖 6. 4 個月大的 SF 雄性小鼠中，通過腦室內(nèi)（ICV）輸注 Raptin 或 PBS 4 周后的體重變化和累積食物攝入量
[3]
。除了動物實驗，研究者們也對人類進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，肥胖患者往往伴隨著睡眠質(zhì)量下降和 Raptin 水平降低。而且，經(jīng)過睡眠限制療法 (SRT) 治療的肥胖患者，其 Raptin 水平顯著增加，體重和能量攝入也隨之減少。
圖 7. 肥胖和不肥胖者的睡眠效率和血漿中 Raptin 水平的統(tǒng)計圖
[3]
。
此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)了一種與肥胖相關(guān)的 RCN2 基因突變。這種突變會導(dǎo)致 Raptin 無法正常分泌，從而無法有效抑制食欲。攜帶這種突變的個體不僅更容易肥胖，還會出現(xiàn)夜食綜合征，即夜間醒來進(jìn)食的行為。原來晚上控制不住想吃有可能是基因突變導(dǎo)致的~
圖 8. 患有夜食綜合征（NES）的患者與對照組在夜間階段的血漿 Raptin 水平
[3]
。
圖 9. NES 患者及其肥胖對照組（年齡、性別和 BMI 匹配，n = 6）在白天和夜間階段的累積能量攝入曲線和定量分析
[3]
。
Section.05
Raptin:
未來減肥治療的新希望
這項研究不僅揭示了 Raptin 在調(diào)節(jié)食欲和體重中的重要作用，還為未來的減肥治療提供了新的思路。科學(xué)家們認(rèn)為，通過調(diào)節(jié) Raptin-GRM3 信號通路，或許可以開發(fā)出新的減肥藥物。此外，改善睡眠質(zhì)量也可能成為一種有效的減肥策略。
總之，Raptin 的發(fā)現(xiàn)讓我們對睡眠與肥胖之間的關(guān)系有了更深入的理解。也許有一天，我們真的可以通過改善睡眠來實現(xiàn)“睡”出好身材的夢想。不過，在那之前，保持良好的睡眠習(xí)慣仍然是我們控制體重的重要手段之一。
| 產(chǎn)品推薦 |
| Peptide YY (PYY), human (HY-P1514) 一種腸道激素，可調(diào)節(jié)食欲和抑制胰腺分泌，也可以通過神經(jīng)肽 Y 受體 (Neuropeptide Y receptors) 介導(dǎo)其作用。 |
| 一種有效的，不可逆的，選擇性 PI3K 抑制劑，IC50 值為 3 nM。阻斷自噬形成，并有效抑制 Polo-like kinase 1 (PlK1) 和 PlK3，IC50 值分別為 5.8 和 48 nM。 |
| 一種廣譜 PI3K 抑制劑，也可抑制 CK2 的活性。也是一種競爭性 DNA-PK 抑制劑，可逆結(jié)合 DNA-PK 的激酶結(jié)構(gòu)域。還是一種凋亡激活劑。 |
| 一種有效、選擇性和可透過血腦屏障的 mGlu2/3R 激動劑，具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用。 |
| 一種有效，能透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，選擇性谷氨酸受體亞型 3 的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑, 在嚙齒動物中具有抗抑郁和抗焦慮活性。 |
| 一種高效選擇性 mGlu3 受體激動劑。 |
| 一種有效，選擇性的 group II (mGlu2/3) receptor 激動劑。 |
| 選擇性環(huán)氧合酶 -2 (COX-2) 的抑制劑，IC50 值為 25.8 μM；有效的肝 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2 (NAT2) 抑制劑；廣泛使用的解熱和止痛劑。也可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)鐵死亡 (ferroptosis)，并造成急性肝損傷。 |
| 代謝型谷氨酸受體 (mGluR) 拮抗劑。 |
| Protein A/G Magnetic Beads (HY-K0202) Protein A/G 磁珠。 |
| 分離自牛肺的絲氨酸蛋白酶 (BPTI) 抑制劑，對胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的 Ki 值分別為 0.06 pM 和 9 nM。 |
[1] Markwald RR, et al. Impact of insufficient sleep on total dAIly energy expenditure, food intake, and weight gain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 2;110(14):5695-700.
[2] Shlisky JD, et al. Partial sleep deprivation and energy balance in adults: an emerging issue for consideration by dietetics practitioners. J Acad Nutr Diet. 2012 Nov;112(11):1785-97.
[3] Xie LQ, et al. Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity. Cell Res. 2025 Mar;35(3):165-185.
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