受體酪氨酸激酶（RTKs）作為Ⅰ型跨膜糖蛋白家族，在細胞生長、分化和遷移等生理過程中發揮重要調控作用。其中，Eph受體家族（促紅細胞生成素產生型人肝癌細胞受體）是目前已知最大的RTKs家族，其成員結構高度保守且數量眾多。EphA3（曾用名HEK）作為該家族重要成員，其異常表達與多種腫瘤的發生發展密切相關，能夠顯著影響細胞的形態特征和生物學行為，包括細胞生長與存活率、黏附特性、遷移能力以及抗凋亡功能等。

Eph受體的研究歷程
1987年，HirAI等學者首次從肝癌細胞中克隆獲得Eph基因家族首個成員EphA1。截至目前，人類Eph基因家族已鑒定出14個成員，廣泛分布于正常組織和腫瘤細胞中。EphA3受體最初是從前B淋巴細胞白血病（ALL）細胞系LK63表面分離得到的特異性抗原。

Eph受體分類與結構特征
根據同源性、表達分布及配體結合特性的差異，Eph受體家族可分為A、B兩個亞類：EphA亞類（包括EphA1-A8及A10共9個成員）和EphB亞類（包括EphB1-B4及B6共5個成員）。

EphA3基因定位于3號染色體3p11.2區域，該區域在多種腫瘤組織中均存在突變現象。從結構上看，Eph受體包含三個典型結構域：胞外配體結合區、胞內酪氨酸激酶活性區以及連接二者的疏水性跨膜區。其中胞外區又包含N端球狀結構域（Glb）、富含半胱氨酸的連接區（由Sushi結構域和EGF樣結構域組成）以及兩個纖連蛋白Ⅲ型重復區。特別值得注意的是，N端球狀結構域是決定配體結合特異性的關鍵區域，該區域的突變會顯著影響抗EphA3單克隆抗體的結合能力。

胞內區則包含酪氨酸激酶活性域、SAM結構域（Sterile α-motif domain）和PDZ結構域。其中酪氨酸激酶活性域包含近膜區域（含兩個參與激酶活化的酪氨酸殘基）和相鄰的激酶區域，后者活化環內含有第三個關鍵的酪氨酸殘基。高度保守的SAM結構域中的酪氨酸殘基是受體信號分子聚集的必要位點，該結構域的缺失會顯著降低EphA3突變體形成二聚體的能力，并影響其磷酸化水平和激酶活性。

EphA3配體
EphA3的特異性配體包括Ephrin-B2和Ephrin-A5。根據細胞膜錨定方式的不同，Ephrin配體可分為Ephrin-A（5種，通過糖基磷脂酰肌醇鏈錨定）和Ephrin-B（3種，為單次跨膜蛋白）兩個亞型。需要強調的是，只有膜結合形式的Ephrin配體才具有生物學活性，可溶性形式不僅無活性反而會起到拮抗作用。

EphA3的表達特征
在胚胎發育過程中，EphA3在大腦、脊髓、肺、腎、心臟和肌肉組織中呈現高表達。然而在正常成人組織中，EphA3表達量極低，僅在中樞神經系統中有稀疏表達，視網膜中表達相對較高，而在膀胱、前列腺、子宮和心臟等組織中表達較少。

值得注意的是，EphA3在胃癌、肺癌、腎癌、結腸癌、黑色素瘤、肉瘤、膽管癌、前列腺癌等實體腫瘤中普遍存在異常表達，且與腫瘤侵襲轉移密切相關。此外，在部分造血系統腫瘤和淋巴細胞腫瘤中也觀察到EphA3的過度表達現象。

EphA3的生物學功能
Eph-ephrin介導的細胞間通訊系統精確調控著多種細胞生物學行為，包括細胞黏附與分離、形態維持和運動遷移等。EphA3受體活性主要參與細胞-細胞黏附和收縮反應的調控，這一過程主要通過蛋白水解酶系統實現。其中，跨膜金屬蛋白酶ADAM10作為細胞間接觸信號傳遞的關鍵調控因子，其富含半胱氨酸結構域中的特異性底物結合口袋能夠精準識別EphA3/ephrin-A5復合物，通過定位蛋白酶結構域將ephrin從相鄰細胞膜上分離，從而破壞EphA3依賴的細胞間相互作用。

在生理狀態下，Eph受體及其配體系統對維持正常細胞黏附、遷移和血管生成具有重要作用。研究表明，Eph/ephrin系統在血管、腎臟及腸道等組織的結構維持中扮演關鍵角色。而在病理狀態下，該系統與腫瘤血管生成密切相關，并顯著參與腫瘤侵襲轉移過程。

EphA3在發育中的作用
Eph-ephrin系統通過調控細胞黏附與分離過程，在正常發育和腫瘤發生過程中精確控制細胞定位。從原腸胚形成、體節發生到血管系統和神經系統的模式形成，Eph/ephrin信號通路參與多個發育過程。特別是在神經系統發育中，EphA3在視網膜頂蓋發育過程中發揮關鍵作用，這與人類視網膜中EphA3的高表達特征高度一致。

EphA3在腫瘤中的作用

實體腫瘤
EphA3在多種實體腫瘤中存在廣泛突變，目前已鑒定出40余種突變類型。這些突變主要影響Ephrin結合域、sushi-like結構域、EGF-like結構域（均參與配體結合）或激酶結構域，可能導致正向信號轉導異常。

在黑色素瘤中觀察到EphA3的高表達現象，其激活可誘導Rho依賴性細胞骨架重組和細胞回縮，這可能促進腫瘤轉移。此外，EphA3在間葉源性腫瘤（包括肉瘤）中也普遍過表達。在骨肉瘤、胃腸道間質瘤、膠質母細胞瘤（GBM）等神經腫瘤中均檢測到EphA3表達升高，特別是在GBM的間葉細胞亞型中，EphA3表達與腫瘤干細胞的維持密切相關。

在上皮源性腫瘤中，EphA3在肺、腎、乳腺、結直腸和胃等器官的腫瘤亞群中呈現高表達。研究發現，EphA3在肺癌中的突變率達5%-10%，且在多個肺癌組織樣本中檢測到該基因缺失。值得注意的是，EphA3過表達可增加小細胞肺癌細胞的凋亡率和G0/G1期阻滯，從而降低其對化療藥物的抵抗性。在肝癌中，EphA3的表達水平與腫瘤大小、轉移能力、病理分級及患者生存率顯著相關。同樣，胃癌組織中EphA3的高表達已被證實與腫瘤血管生成和不良預后密切相關。

血液系統惡性腫瘤
EphA3在血液系統惡性腫瘤中也存在異常表達。與實體腫瘤不同，血液系統惡性腫瘤中的EphA3通常保持正常結構。研究發現，EphA3在骨髓增生性腫瘤中表達升高，而在健康對照組的骨髓和外周血細胞中幾乎不表達。在慢性髓系白血病（CML）患者中，EphA3表達水平隨疾病進展而變化：慢性期表達較低，而在加速期或急變期則顯著升高。

EphA3靶向治療前景
Eph受體酪氨酸激酶在生理和病理條件下調控細胞間相互作用，參與血管生成、干細胞維持和轉移等多個關鍵過程。鑒于Eph基因在腫瘤進展中的多重作用機制，其已成為癌癥治療的重要靶點。目前，針對EphA3及其他Eph家族成員的抑制劑（包括激酶抑制劑）研發已取得顯著進展，為腫瘤治療提供了新的策略。

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參考文獻
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