Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）作為一種經(jīng)典的DNA 烷化劑，因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在科研領(lǐng)域具有重要價(jià)值。它能夠與 DNA 形成交聯(lián)，干擾 DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。   一、Cisplatin作用機(jī)制和衍生物 Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）進(jìn)入細(xì)胞后，可與 DNA 的鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤殘基形成單鏈或雙鏈交聯(lián)，導(dǎo)致 DNA 結(jié)構(gòu)扭曲和功能障礙。這種異常變化會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷響應(yīng)通路，如 p53 信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和Caspase依賴的凋亡。在某些細(xì)胞系中（如非小細(xì)胞肺癌NSCLC），Cisplatin 還可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它能夠增加線粒體膜通透性，釋放細(xì)胞色素 C，激活 caspase-9，進(jìn)而啟動(dòng) caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有研究表明，Cisplatin 還可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），過(guò)量的 ROS 會(huì)攻擊細(xì)胞內(nèi)的生物大分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和 DNA 等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或者壞死[1]。
  圖1. Cisplatin的作用機(jī)理[1]   Cisplatin（CPDC，AbMole，M2223）作為第一種金屬基腫瘤抑制劑，在其被開(kāi)發(fā)出來(lái)后衍生了一系列的類似物，例如Carboplatin（AbMole，M2288）、Oxaliplatin（AbMole，M2290）、Lobaplatin（AbMole，M9649）。這些衍生在某些方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如Carboplatin與Cisplatin相比，Carboplatin用1,1-環(huán)丁二羧酸根替代了Cisplatin中的兩個(gè)氯離子，屬于氨類配體改變的衍生物，體外研究表明在等效劑量下與Cisplatin形成相同的反應(yīng)產(chǎn)物。Carboplatin的穩(wěn)定性相較于 Cisplatin有所提高，但其與DNA結(jié)合的動(dòng)力學(xué)更慢。Carboplatin的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)動(dòng)物模型中的腎臟毒性較小。Cisplatin家族成員較多，實(shí)驗(yàn)人員可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象、實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡冗x擇合適的Cisplatin及其衍生物。
  圖2.Chemical structures of selected platinum drugs: A-cisplatin; B-carboplatin; C-oxaliplatin; D-ormaplatin; E-enloplatin   二、研究應(yīng)用 1.腫瘤抑制研究 Cisplatin（Cisplatinum，AbMole，M2223）廣泛用于多種腫瘤細(xì)胞的研究。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌等腫瘤細(xì)胞系中，Cisplatin 能夠顯著抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。例如在對(duì)MCF-7細(xì)胞的研究中，Cisplatin表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞活力抑制作用，隨著Cisplatin濃度的增加，MCF-7細(xì)胞的活力逐漸降低[2, 3]。
  2.Cisplatin與抑制劑或單抗聯(lián)用研究 Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）常與Paclitaxel（AbMole，M1970）、Doxorubicin（AbMole，M1969）、Gemcitabine（AbMole，M5680）等細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)用以發(fā)揮更好的效果，能有效阻止多種腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和分裂。最近也有研究表明Cisplatin和維生素 D類似物之間也存在表現(xiàn)良好的協(xié)同關(guān)系，例如經(jīng)骨化三醇（Calcitriol，AbMole，M2174）處理的HL-60對(duì)Cisplatin具有更好的敏感性，其機(jī)制涉及p21、E-鈣粘蛋白、c-Jun N末端激酶（JNK）的表達(dá)調(diào)控[1]。
  Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）也與腫瘤的免疫清除之間存在協(xié)同，Cisplatin在引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡后，可以在體內(nèi)釋放腫瘤相關(guān)抗原，經(jīng)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）將抗原呈遞給T細(xì)胞后，可激活T細(xì)胞以清除腫瘤細(xì)胞。Cisplatin再結(jié)合Pembrolizumab（AbMole，M6102）或者Atezolizumab（AbMole，M6101）等抗PD-1/PD-L1信號(hào)軸的人源化單抗后，可以增加免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，以及改變腫瘤微環(huán)境的性質(zhì)，使其從免疫抑制的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ畹摹盁帷蹦[瘤。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。   三、范例詳解 1.J Immunother Cancer. 2022 Oct;10(10):e005270 上述文章的核心內(nèi)容是研究CUL3（Cullin 3）和SPOP（Speckle type POZ protein）復(fù)合體對(duì)卵巢癌細(xì)胞（SKOV3）的免疫逃逸和對(duì)抑制劑敏感性的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，CUL3/SPOP復(fù)合體通過(guò)降解PD-L1蛋白，抑制卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸，并增強(qiáng)對(duì)Cisplatin的敏感性。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，科研人員選擇了AbMole的Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）用于評(píng)估CUL3和PD-L1在卵巢癌抑制中的作用[4]。   圖3. Decreased CUL3 reduced chemotherapy sensitivity of tumor-bearing mice to cisplatin by stabilizing the expression of PD-L1 protein[4]   2.Free Radic Biol Med. 2023 Nov 1;208:587-601 上述文章主要研究Cisplatin在膀胱癌中的作用，以及CAB39蛋白如何通過(guò)LKB1/AMPK/LC3通路促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞對(duì)Cisplatin的耐受性。研究通過(guò)建立Cisplatin耐受的膀胱癌細(xì)胞系（UMUC3r、T24r和J82r），并分析這些細(xì)胞系與親本細(xì)胞系之間的蛋白質(zhì)組學(xué)差異，揭示了CAB39在Cisplatin耐藥中的關(guān)鍵作用。在這篇文章中，科研人員使用了由AbMole提供的Cisplatin（順鉑，AbMole，M2223）用于上述實(shí)驗(yàn)[5]。
  圖4. Changes in the biological behavior of drug-resistant cell lines[5]   3.Cell Death Discov. 2023 Jul 25;9(1):259 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Cisplatin可能會(huì)造成動(dòng)物的腎臟功能下降和急性腎臟損傷（AKI）。上述文章中，科研人員報(bào)道了一種名為四硫鉬酸銨（TM）的化合物，可以抑制Cisplatin誘導(dǎo)的AKI。實(shí)驗(yàn)人員還證實(shí)了TM具有較強(qiáng)的抗氧化活性，并且TM對(duì)AKI的抑制涉及到 NRF2通路的激活。科研人員在實(shí)驗(yàn)中使用了由AbMole提供的Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）[6]。
  圖5. TM treatment ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury in mice[6]   AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。     參考文獻(xiàn)及鳴謝 [1] S. Dasari, P. B. Tchounwou, Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, European journal of pharmacology 740 (2014) 364-78. [2] N. T. Nguyen, N. N. T. Nguyen, N. T. N. Tran, et al., Synergic Activity AgAInst MCF-7 Breast Cancer Cell Growth of Nanocurcumin-Encapsulated and Cisplatin-Complexed Nanogels, Molecules (Basel, Switzerland) 23(12) (2018). [3] A. Ruiz-Silvestre, A. Garcia-Venzor, G. Ceballos-Cancino, et al., Transcriptomic Changes in Cisplatin-Resistant MCF-7 Cells, International journal of molecular Sciences 25(7) (2024). [4] M. Dong, M. Qian, Z. Ruan, CUL3/SPOP complex prevents immune escape and enhances chemotherapy sensitivity of ovarian cancer cells through degradation of PD-L1 protein, Journal for immunotherapy of cancer 10(10) (2022). [5] Dongyang Gao, Runchang Wang, Yuwen Gong, et al., CAB39 promotes cisplatin resistance in bladder cancer via the LKB1-AMPK-LC3 pathway, Free Radical Biology and Medicine 208 (2023) 587-601. [6] H. Qi, H. Shi, M. Yan, et al., Ammonium tetrathiomolybdate relieves oxidative stress in cisplatin-induced acute kidney injury via NRF2 signaling pathway, Cell death discovery 9(1) (2023) 259.