研究背景:
心肌梗死（MI）是因血液供應中斷引發的高致死率疾病。缺血缺氧致使心肌細胞死亡，引發纖維化和瘢痕，進而導致電信號傳導紊亂、心臟收縮不同步，最終發展為心力衰竭。目前臨床主要采用經皮冠狀動脈介入治療和溶栓藥物恢復血管化，但常忽視缺血性內皮損傷和血栓碎裂引發的微循環功能障礙，而微循環異常又與心室重構及心衰密切相關。傳統血管化手段干預效果有限，難以構建完整的微循環和側支循環系統，因此亟需有效策略促進心肌梗死修復。

近年來，工程化心臟補片（ECPs）被證實可改善梗死心肌再生微環境，但其基于細胞移植或細胞因子分泌的血管化策略，因梗死區缺氧微環境和免疫原性限制，僅能實現部分血管化，無法有效恢復血供。前期研究發現，ECPs內構建血管通道可促進修復，推測其或能構建微循環網絡彌補現有策略不足。

供氧是促進血管再生和拯救心肌的關鍵，傳統載氧材料因釋氧短且難控而療效有限。過氧化物衍生物因長期釋氧及釋放功能性離子（如鍶離子）的雙重優勢，更適用于微循環重建。鍶離子可避免鈣通道障礙，改善心肌血管化和功能。因此，構建過氧化鍶長效釋氧及活性離子的雙重干預平臺，有望有效誘導血管化并拯救缺氧心肌。

基于此，廣州醫科大學王樂禹教授團隊在Biomaterials雜志上發表“A functional cardiac patch with “gas and ion” dual-effect intervention for reconstructing blood microcirculation in myocardial infarction repAIr”相關文章。

研究結果：

1. OSMs和GMA@OSM的制備和表征
本文介紹的 GMA@OSM 復合水凝膠用于心肌梗死修復，核心成分為包裹 SrO_?的疏水性 PCL 微球，可持續釋放氧氣和鍶離子。水凝膠形成宏觀連通大孔結構，利于細胞遷移和血管生成，力學性能良好且抗溶脹。其電導率接近天然心肌，缺氧下可持續產氧，改善酸性微環境，生物降解性良好，為心肌梗死修復提供有效策略。

圖1 GMA@OSM的形態、力學和導電特性及其對氧氣和鍶的緩釋作用

2. GMA@OSM 在體外實驗中對心肌細胞（CMs）缺氧損傷的保護作用
心肌梗死后過量活性氧（ROS）會加劇細胞壞死，GMA 水凝膠通過苯基硼酸鍵清除羥基自由基，保護細胞免受氧化應激損傷。GMA@OSM 在缺氧環境中通過產氧提高細胞內氧含量，減少細胞凋亡，維持線粒體膜電位穩定，提升 ATP 含量，有效保護低氧環境下的心肌細胞。

圖2 GMA@OSM 水凝膠在缺氧條件下的生物學功能表現

3. GMA@OSM 對體外缺氧條件下心肌細胞（CMs）功能化及同步收縮的影響
心肌細胞的電信號傳導和收縮依賴 α-actinin 和 Cx43 等蛋白，缺氧會導致電傳導受損和異步收縮。GMA@OSM 通過離子導電性增強細胞電信號傳遞，使缺氧后心肌細胞保持相對完整的肌節結構，且相關功能蛋白表達增加。檢測顯示，該組心肌細胞瞬時 Ca2?流信號強、頻率高，整體收縮幅度和頻率顯著更優，表明其能有效維持心肌電 - 收縮耦合，減輕缺氧損傷并維持心肌細胞功能化及同步收縮能力。

圖3 缺氧條件下不同水凝膠上心肌細胞（CMs）的功能特性

4. GMA@OSM 的體外促血管生成作用
血管生成依賴內皮細胞增殖與遷移。實驗表明，GMA@OSM 水凝膠釋放的鍶離子可顯著提升內皮細胞遷移速率，缺氧處理后 Ki67 陽性細胞數顯著高于其他組，表明該水凝膠通過氧氣和鍶離子雙重作用促進內皮細胞增殖與遷移，發揮促血管生成效應。

5. GMA@OSM 與體內梗死心肌之間微循環網絡的形成
通過實驗證實，GMA@OSM 水凝膠釋放的氧氣和鍶離子可誘導梗死心肌與水凝膠間形成高密度、成熟且具功能的微循環血管網絡，血管化深度和小血管密度顯著優于其他組，相關基因表達上調。該網絡有效緩解供血不足，表明雙重干預策略是構建側支循環的有效方法。

圖4 GMA@OSM ECP對微循環網絡形成的影響

6. GMA@OSM ECP對體內梗死心肌細胞凋亡的抑制作用
GMA@OSM ECP 通過抗氧化和持續供氧改善心肌梗死微環境：降低梗死區 ROS 和超氧陰離子水平，抑制細胞凋亡，下調促凋亡因子、上調抑凋亡因子表達；通過釋氧增強有氧呼吸，減輕早期缺氧損傷，為心功能恢復供能，證實其多重修復作用。

圖5 心梗早期GMA@OSM ECP治療對心肌微環境的改善并抑制細胞凋亡的作用

7. ECPs對梗死心臟功能的改善作用
GMA@OSM ECP 經超聲心動圖和組織染色證實可改善心梗后心功能：治療 4 周后左心室前壁活動增強，射血分數和縮短分數提升，左心室擴張逆轉，泵血功能改善；Masson 染色顯示梗死面積減少，左室前壁增厚，交界區無過度纖維化和炎癥，血管及修復性巨噬細胞增多，這表明該ECP能夠有效逆轉重構并恢復泵血功能。

圖6 不同ECPs移植 4 周后對梗死心肌修復情況的評估

8. GMA@OSM ECP對離體梗死心肌電生理修復的作用
GMA@OSM ECP通過多維度機制顯著促進梗死心肌的電生理修復與收縮功能恢復：心臟同步收縮依賴電生理信號傳導，而梗死區信號會因瘢痕膠原聚集被阻斷。研究利用多通道電生理標測技術分析左心室電信號并生成傳導熱圖，發現心肌梗死（MI）組存在電信號傳導不均一現象。相比之下，GMA@OSM 組健康與梗死心肌間興奮信號傳導速度顯著加快，且瘢痕 / 邊緣區場電位幅度比高于 MI 組。結果表明，該補片促進電生理修復，維持興奮 - 收縮耦聯及心臟同步收縮。透射電鏡和免疫熒光顯示，該補片通過持續供氧和側支循環保護線粒體結構、Cx43 等電傳導相關蛋白表達增加 ，使肌節結構完整、左心室收縮力顯著恢復；此外，其機械支撐減輕梗死區室壁應力，結合高密度微血管網絡的血液供應恢復，共同實現電生理功能重建與心臟同步收縮，為心肌梗死修復提供了電 - 機械 - 血管協同治療的創新策略。

圖7 GMA@OSM ECP對心肌梗死后興奮 - 收縮功能及電生理恢復的改善作用

結論：
本文構建的多功能 GMA@OSM ECP能夠在梗死心肌形成良好側支循環，不僅減少缺氧性細胞死亡，還能促進電生理修復并改善心功能。OSM微球釋氧和鍶離子以雙重誘導效應強烈刺激血管生成，作為OSM載體的GMA 水凝膠可以減輕氧化損傷、并為廣泛的血管發育提供大孔結構。此外，GMA 通過均勻的離子傳導介導正常與梗死心肌組織間的電信號傳導，促進心臟電整合。這些結果表明，該多功能平臺通過構建成熟的側支循環系統改善血液灌注，為缺血性心臟病治療提供一種有前景的策略。