前言
近十年來，免疫療法通過抗程序性死亡蛋白1（anti-PD-1）、程序性死亡配體1（anti-PD-L1）和抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（anti-CTLA-4）的單克隆抗體（mAbs）在抗癌治療中取得了革命性進展。然而，部分患者對這些治療無反應或產生耐藥性。根據腫瘤免疫浸潤程度，某些高免疫浸潤的“熱腫瘤”對免疫檢查點抑制劑反應良好，而低免疫浸潤的“冷腫瘤”則難以奏效。盡管通過聯合化療、放療或其他免疫療法嘗試將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，但仍需更深入地了解腫瘤微環境的免疫狀態，并探索調節免疫功能的新方法。

除了阻斷共抑制通路（如CTLA-4和PD-1），激活共刺激通路以增強抗腫瘤免疫反應成為新的研究方向。其中，針對腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）成員的激動劑抗體備受關注，包括4-1BB、OX40、CD27和糖皮質激素誘導的TNFR相關基因（GITR）。研究表明，GITR激活可增強效應T細胞功能并抑制調節性T細胞（Treg）的免疫抑制活性。

GITR和GITRL的表達
GITR（TNFRSF18/CD357/AITR）是TNFR超家族的1型跨膜蛋白，與OX40、CD27、CD40和4-1BB同屬一類。人GITR在CD4+CD25+FoxP3+Tregs上高表達，在初始和記憶性T細胞上低表達。在CD8+和CD4+效應T細胞激活過程中，GITR表達迅速上調，并在激活的Tregs上達到最高水平。GITR也在自然殺傷細胞（NK）、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上低表達，并可通過激活上調，尤其在NK細胞上。

GITRL (AITRL) 是一種 II 型跨膜蛋白，是糖皮質激素誘導的 TNFR 相關蛋白 (GITR) 的配體，通常以三聚體形式存在，也可形成單體或其他多聚體。GITRL主要由活化的抗原提呈細胞（如巨噬細胞、B細胞、樹突狀細胞和內皮細胞）表達。值得注意的是，GITR和GITRL的表達不僅限于造血細胞，GITR在表皮角質形成細胞和破骨細胞前體細胞上也有表達，而GITRL在內皮細胞中受I型干擾素（IFN）誘導表達。

最近研究發現，SECTM1A是GITR的另一種內源性配體，它既是跨膜蛋白又是分泌蛋白。在小鼠中，SECTM1A可同時激活GITR和CD7，但其具體功能尚待明確。

GITR的信號通路及功能
GITR與TNFR家族其他成員一樣，可作為共刺激受體，成為增強免疫治療的潛在靶點。GITR通過結合TNF配體并招募TNF受體相關因子（TRAFs）激活核因子-κB（NF-κB）通路，從而上調Bcl-xL等促生存分子表達，減少T細胞凋亡并促進其存活。

在外周，GITRL或激動劑抗體通過T細胞受體（TCR）刺激增強傳統T細胞的活化，誘導IL-2和IFN-γ表達，上調CD25并促進細胞增殖。此外，GITR共刺激可增強CD8+T細胞的細胞毒性，并促進骨髓CD8+記憶T細胞存活。

盡管GITR在Treg細胞中高表達，但其功能更為復雜。GITR信號（尤其是激動劑單抗介導的）可通過降低效應T細胞對Treg抑制的敏感性或直接抑制Treg功能來增強抗腫瘤免疫。長期過度刺激GITR/GITRL軸可能促進Treg擴增和激活，而GITR共刺激還促進常規T細胞產生IL-10，有利于CD4+T細胞向Th2和Treg分化。這些發現表明GITR在Th和Treg細胞間發揮平衡作用。

GITR在NK細胞中的作用尚不明確。總體而言，GITR通過激活效應T細胞并降低其對Treg抑制的敏感性，增強抗腫瘤活性。

GITR單抗的抗腫瘤活性
近年來，GITR作為藥物靶點備受關注。激動劑單抗激活GITR可增強免疫反應和炎癥反應，從而增強抗腫瘤效果。相反，GITR抑制劑會抑制T細胞活化和免疫應答。因此，GITR激動劑單抗被開發為抗腫瘤藥物。

在腫瘤模型中，GITR單抗的抗腫瘤活性主要依賴于增強CD8+和CD4+效應T細胞活性，以及抑制和耗竭腫瘤浸潤Tregs。GITR在腫瘤細胞中不表達，但在多種人類癌癥（如肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌和黑色素瘤）的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）上表達。

GITR單抗DTA-1在多個小鼠腫瘤模型（如黑色素瘤、宮頸癌）中顯示出顯著的抗腫瘤活性，增強CD8+和CD4+T細胞增殖和細胞因子分泌。研究表明，GITR激動劑還可通過增強細胞代謝支持CD8+T細胞效應功能和增殖。CD8+和CD4+T細胞在腫瘤排斥反應中起關鍵作用。DTA-1治療可誘導大量分泌IFN-γ的CD4+和CD8+T細胞浸潤，但其抗腫瘤效果依賴于IFN-γ的存在。此外，DTA-1通過GITR促進產生IL-9的CD4+T細胞分化，增強免疫介導的腫瘤反應。

GITR觸發后，Treg活性和數量的減少是抑制腫瘤生長的重要機制。這種減少可通過Treg特異性抗體依賴性細胞毒性（ADCC）實現，即GITR+Tregs被腫瘤中的髓細胞和NK細胞識別和殺傷。在腎癌、結直腸癌和肝癌中，GITR在腫瘤浸潤Treg中的表達更高。Treg在腫瘤中的減少可能與其FoxP3表達降低或轉化為激活的T細胞有關。然而，有研究表明DTA-1主要通過耗竭而非轉化Treg來增強抗腫瘤效果。

臨床研究顯示，GITR單抗治療后，CD8+和CD4+高表達的腫瘤（如肺癌、腎癌和黑色素瘤）反應更佳。此外，瘤內注射比靜脈注射更能有效抑制腫瘤生長，并誘導全身抗腫瘤免疫反應。

GITR單抗聯合免疫調節療法
GITR與其他共刺激分子協同作用可增強T細胞激活和抗腫瘤效果。抗PD-1與GITR激動劑單抗聯合治療在卵巢癌和乳腺癌小鼠模型中顯著延長生存期，刺激IFN-γ分泌的常規T細胞，并抑制Tregs和髓系來源的抑制細胞。聯合療法成功恢復CD8+T細胞活性，并以CD226依賴的方式誘導前體效應記憶T細胞增殖。此外，GITR單抗聯合化療或放療也顯示出持續的抗腫瘤效果。

在結腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中，GITR單抗與抗CTLA-4聯合治療使80%的腫瘤產生反應，減少腫瘤內Treg并刺激CD8+T細胞。GITR與OX40激動劑聯合使用在CT26荷瘤小鼠中表現出協同抗腫瘤作用，但其毒性可能限制臨床應用。

GITR單抗與疫苗聯合應用在宮頸癌和黑色素瘤中顯示出協同抗腫瘤效果。此外，疫苗、GITR單抗與化療（吉西他濱）聯合治療可減少腫瘤抑制環境并誘導持久的記憶免疫反應。

總之，GITR激動劑單抗在臨床前模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，尤其是DTA-1單抗通過增強CD8+和CD4+T細胞功能、減少Treg活性（尤其是通過ADCC）發揮抗腫瘤作用。此外，GITR激動劑單抗與其他免疫調節療法聯合使用可顯著增強抗腫瘤效果。

展望
GITR作為共刺激受體，是增強免疫治療效果的潛在靶點。臨床前研究表明，GITR激活可增強CD8+和CD4+效應T細胞活性并減少腫瘤浸潤Tregs。盡管GITR單抗在I/II期臨床試驗中作為單一療法效果有限，但與PD-1阻斷劑聯合使用可能通過逆轉CD8+T細胞耗竭發揮協同抗腫瘤作用。目前，多項臨床研究正在進行中，期待GITR刺激療法在聯合治療中取得進一步突破。