BTK蛋白的結(jié)構(gòu)及相關(guān)靶向藥物介紹_abio生物試劑品牌網(wǎng)
蛋白結(jié)構(gòu)：
BTK由776個氨基酸組成，包含多個功能結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次為PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、TH（Tec homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（Src homology 3）結(jié)構(gòu)域、SH2（Src homology 2）結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域（SH1）。
- PH結(jié)構(gòu)域：能特異性結(jié)合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于細(xì)胞膜，這是BTK激活的關(guān)鍵步驟。
- TH結(jié)構(gòu)域：包含一個獨特的富含脯氨酸區(qū)域和鋅指結(jié)構(gòu)，參與BTK與其他信號分子的相互作用。
- SH3、SH2結(jié)構(gòu)域：主要負(fù)責(zé)與其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白質(zhì)相互作用，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成。
- 激酶結(jié)構(gòu)域：具有酪氨酸激酶活性，能夠催化底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號。
Illustration of Btk’s protein linear structure.
BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號通路的核心分子，涉及細(xì)胞增殖、成熟、分化、凋亡和遷移，為BCR通路的關(guān)鍵激酶，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。激活后通過下游PLCγ2、NF-κB等通路調(diào)控B細(xì)胞增殖、分化及存活。此外，BTK也參與巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞的Fc受體信號傳導(dǎo)。
A two-step model of the activation of Btk family kinases
The signals transmitted by Btk family kinases
- 伊布替尼/伊魯替尼（Ibrutinib）
伊布替尼早先由Celera公司開發(fā)，后因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型被出售給Pharmacyclics公司。2011年，強生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開發(fā)的權(quán)利。
該藥是第一個上市的BTK抑制劑，于2013年在美國上市。伊布替尼可與BTK蛋白半胱氨酸殘基（Cys-481）不可逆共價結(jié)合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成為“重磅炸彈”，2018年的銷售額達到47.59億美元。
2013年伊布替尼獲突破性療法資格并上市，作為套細(xì)胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細(xì)胞淋巴癌患者。其獲批是在對111名之前經(jīng)歷過治療的患者進行臨床試驗的基礎(chǔ)上做出的，該藥對上述受試者的總體應(yīng)答率高達65.8%，完全應(yīng)答率達到17%，持續(xù)應(yīng)答時間的中值為17.5個月。此前該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療通常是化療，然而好多慢性淋巴細(xì)胞性白血病老年患者無法耐受化療，而且染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對治療沒有響應(yīng)。在臨床試驗中，伊布魯替尼已證實有較高的總體響應(yīng)和持續(xù)響應(yīng)，不論染色體17p狀態(tài)如何。
- 阿卡替尼（Acalabrutinib）
美國Acerta制藥公司研制，2016年被英國阿斯利康公司收購。2015年9月被美國FDA授予治療MCL的罕用藥地位;2016年3月被歐盟授予治療復(fù)發(fā)性與難治性CLL、MCL和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3種疾病的罕用藥地位。2017年8月，F(xiàn)DA授予阿卡替尼治療MCL的突破性藥物資格，2017年10月31日根據(jù)Ⅱ期臨床試驗治療成人套細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)果授權(quán)予以快速批準(zhǔn)上市，商品名為Calquence。其Ⅱ期臨床試驗共納入了124例病人，總應(yīng)答率高達80.6%，其中完全應(yīng)答率39.5%，部分應(yīng)答率41.1%。
與第一代BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的選擇性和靶向特異性，在人全血CD69B細(xì)胞激活試驗中，其對BTK的IC50和EC50值分別為3、8nmol/L，對ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受體的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型實驗中，Acalabrutinib與依魯替尼相比對BTK的選擇性抑制作用更強，而且沒有血小板抑制活性。Acalabrutinib作為更具選擇性的不可逆的第二代BTK抑制劑，由于對EGFR、TEC等受體活性降低，靶向特異性增強，對BTK效價增加，不良反應(yīng)發(fā)生率和毒性大大降低，因此，其在B細(xì)胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景更加廣闊。
- 贊布替尼（Zanubrutinib）
百濟神州研發(fā)，于2019年1月14日獲得FDA突破性療法資格認(rèn)定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，是中國大陸首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的藥物。百濟神州于2018年8月29日遞交贊布替尼的上市申請，用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法；緊接著同年10月24日遞交第二個適應(yīng)癥的上市申請，用于R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）治療，目前（2020年6月）這兩項上市申請均已處于審批階段。
- 奧布替尼
諾誠健華旗下研發(fā)進展最快的一款藥物，于2020年1月在中國獲得優(yōu)先審評資格。2020年3月17日，奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的上市申請獲CDE承辦。2019的ASH會議上，諾誠健華公布了奧布替尼對CLL/SLL和MCL兩個適應(yīng)癥的II期臨床數(shù)據(jù)，其中CLL/SLL的ORR為88.5%，DCR為96.2%；對MCL的ORR為82.5%，DCR為91.8%。憑借著亮眼的II期臨床數(shù)據(jù)，奧布替尼有望成為繼贊布替尼之后第二款上市的國產(chǎn)BTK靶向藥。
斯達特 BTK Recombinant Rabbit mAb (SDT-2105-37) （貨號： S0B2376 ） 可幫助您檢測BTK靶點產(chǎn)品信息：
部分驗證數(shù)據(jù)：
WB result of BTK Recombinant Rabbit mAb
Primary antibody: BTK Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution
Lane 1: NIH/3T3 whole cell lysate 20 μg
Lane 2: RAW264.7 whole cell lysate 20 μg
Negative control: NIH/3T3 whole cell lysate
Secondary antibody: Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution
Predicted MW: 76 kDa
Observed MW: 70 kDa
IHC shows positive stAIning in paraffin-embedded rat spleen. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.
IHC shows positive staining in paraffin-embedded human tonsil. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.
BTK 相關(guān)抗體
| 貨號 |
產(chǎn)品名稱 |
來源 |
反應(yīng)種屬 |
應(yīng)用 |
| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, WB |
斯達特其他熱門靶點相關(guān)抗體
| 貨號 |
產(chǎn)品名稱 |
來源 |
反應(yīng)種屬 |
應(yīng)用 |
| Rabbit |
Hu |
IHC-P, ICC, WB, IP |
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| S-RMab? alpha smooth muscle Actin (SMA) Recombinant Rabbit mAb (SDT-301-142) |
Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, WB, IF |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, WB |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, ICC, WB, FC(Intra) |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, FC(Intra), IF |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, FC, ICC, WB, IP |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, FC(Intra), IF |
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Hu |
IHC-P |
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Hu, Ms, Rt |
IHC-P, ICC, WB |
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Hu, Ms, Rt |
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Hu |
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Hu |
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| Rabbit |
Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu, Ms, Rt |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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Hu |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu |
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| Mouse |
Hu |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| S-RMab? Helicobacter pylori Recombinant Rabbit mAb (SDT-R273) |
Rabbit |
Helicobacter pylori |
IHC-P, IF |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, WB |
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| Rabbit |
Hu, Ms |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P |
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| Rabbit |
Hu, Ms |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, ICC, WB, FC(Intra) |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, WB |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, ICC, WB, IP, IF |
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| Rabbit |
Hu, Ms |
IHC-P, WB |
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| Rabbit |
Hu, Rt |
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| Mouse |
Hu |
IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra) |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, WB |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, WB, IP |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra) |
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Hu |
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Hu, Ms, Rt |
IHC-P, WB, IP |
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| Rabbit |
Hu |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
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Hu |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, ICC, WB, FC(Intra), IF |
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| Rabbit |
Hu, Ms, Rt |
IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra) |
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| Rabbit |
Hu |
IHC-P, ICC, FC(Intra) |
Reference:
Qiu, Y., Kung, HJ. Signaling network of the Btk family kinases. Oncogene 19, 5651–5661 (2000).
https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203958
Bong ST, Law LNS, Law JWF. A Review on the Potential of Bruton’s Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor - Ibrutinib
for Treatment of Multiple Myeloma (MM). Prog Microbes Mol Biol 2019; 2(1): a0000028.
產(chǎn)品信息
杭州斯達特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。
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