2025年5月15日圣路易斯華盛頓大學Thomas Papouin團隊在Science雜志發表文章揭示去甲腎上腺素通過星形膠質細胞，而不是神經元來源，去甲腎上腺素受體信號調控突觸功能。
 

1、NE可通過α1腎上腺素能受體抑制興奮性突觸傳遞功能
離體腦片實驗發現NE可顯著降低AMPAR依賴的局部興奮性突觸后電流，增加雙脈沖易化指數，表明突觸前遞質釋放減少。利用DBH-cre小鼠示蹤實驗發現海馬腦區存在LC-NE輸入纖維，光激活這些纖維后也能降低AMPAR依賴的局部興奮性突觸后電流，增加雙脈沖易化指數，這種突觸抑制作用可被α1腎上腺素能受體拮抗劑阻斷，但α2和β類腎上腺素能受體拮抗劑并不影響上述結果，表明NE可通過α1腎上腺素能受體減少突觸前遞質釋放抑制興奮性突觸傳遞功能。
 

圖1、NE可通過α1腎上腺素能受體抑制興奮性突觸傳遞功能

2、NE通過星形膠質細胞甲腎上腺素受體信號調控突觸功能
基于星形膠質細胞具有調控突觸功能，表達多種去甲腎上腺素受體，并能響應NE活性變化等多種作用，研究人員推測星形膠質細胞可能參與NE調控突觸功能。為驗證這一可能性，研究人員利用鈣離子指示劑結合雙光子顯微鏡成像技術觀察到NE以劑量依賴性方式增加海馬星形膠質細胞鈣離子活性，α1腎上腺素能受體（α1-ARs）拮抗劑可阻斷這種增加。在抑制海馬星形膠質細胞鈣離子活性升高后可阻斷NE引起的局部興奮性突觸后電流降低和雙脈沖易化指數增加。

為進一步確定NE是直接通過神經元來源的α1-ARs還是間接通過星形膠質細胞α1-ARs發揮調控突觸功能，研究人員分別構建特異性敲除神經元α1-ARs小鼠（N-Adra1aKO小鼠）和敲除星形膠質細胞α1-ARs小鼠（A-Adra1aKO小鼠）。結果發現野生型小鼠和N-Adra1aKO小鼠海馬神經元在接受NE處理后均出現局部興奮性突觸后電流降低和雙脈沖易化指數增加，A-Adra1aKO小鼠并不出現上述突觸抑制的作用，表明NE間接通過星形膠質細胞，而不是直接通過神經元來源，α1-ARs調控突觸功能。
 

圖2、NE通過星形膠質細胞甲腎上腺素受體信號調控突觸功能

3、NE通過ATP-腺苷-A1R信號抑制突觸功能
已有研究表明NE可通過促進星形膠質細胞分泌ATP調控突觸功能。在海馬區域ATP很容易水解成腺苷，并作用于A1受體（A1Rs）。離體實驗證實A1Rs選擇性拮抗劑可阻斷NE引起的突觸抑制作用，抑制P2X、P2Y、A2AR和A2BR信號并不發揮類似的阻斷作用。與特異性敲除突觸后神經元A1Rs相比，敲除突觸前神經元A1Rs后局部興奮性突觸后電流降低。腺苷脫氨酶（可將細胞外腺苷水解為肌苷）也可阻斷NE引起的突觸抑制作用。CD73（外-5′-核苷酸酶，NT5e）是一種外核苷酸酶，可催化 AMP 水解為腺苷和磷酸。敲除NT5e后顯著阻斷NE引起的突觸抑制作用，這些結果表明NE通過ATP-腺苷-A1R信號抑制突觸功能。
 

圖3、NE通過ATP-腺苷-A1R信號抑制突觸功能

參考文獻：Katheryn B. Lefton et al. ,NorePInephrine signals through astrocytes to modulate synapses.Science388,776-783(2025).DOI:10.1126/science.adq5480

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