在神經(jīng)科學(xué)與分子生物學(xué)研究領(lǐng)域，Amyloid β-Peptide （β-Amyloid ，β淀粉樣蛋白，AbMole，M1555）始終是一個(gè)備受矚目的焦點(diǎn)。Amyloid β-Peptide在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的發(fā)展過程中起到了重要作用，它也是研究神經(jīng)退行性變化的重要靶點(diǎn)。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。   Amyloid β-Peptide的結(jié)構(gòu)與生理活性 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）是一種來源于淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的多肽。APP 是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于多種細(xì)胞類型中。Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）的生成過程涉及一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)，主要包括 β-分泌酶（β-secretase）和 γ-分泌酶（γ-secretase）對(duì)APP的連續(xù)切割。首先，β-分泌酶在 APP 的細(xì)胞外區(qū)域進(jìn)行切割，產(chǎn)生一個(gè)較大的C-終端片段。隨后，γ-分泌酶進(jìn)一步作用于 CTF，最終釋放出Amyloid β-Peptide肽段。這一生成過程受到多種因素的精細(xì)調(diào)控，包括細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、酶的活性以及細(xì)胞環(huán)境等。研究發(fā)現(xiàn)，Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白，β-Amyloid）的生成水平在不同生理狀態(tài)下存在差異，其生成的調(diào)控機(jī)制也成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。
  圖1. Amyloid β-Peptide的切割和聚集示意圖[1]   盡管 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在病理狀態(tài)下與神經(jīng)退行性變化密切相關(guān)，但在正常生理?xiàng)l件下，它也具有一些重要的生理功能。Amyloid β-Peptide可以參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和突觸可塑性。它能夠與神經(jīng)細(xì)胞表面的多種受體相互作用，影響神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程。   Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可通過多種途徑被清除，包括被蛋白酶 Neprilysin （Nep）、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶 （ECE）、胰島素降解酶 （IDE）、纖溶酶和其他 Aβ 降解蛋白酶（MMP、組織蛋白酶 D）等降解，以及被小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的途徑清除（圖1）[2]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
  圖2. Amyloid β-Peptide的聚集、運(yùn)輸、降解和清除[2]。   Amyloid β-Peptide的聚集和神經(jīng)退行性變化 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可以聚集形成淀粉樣斑塊（Amyloid plaques），上述聚集過程受到多種因素的影響，包括其自身的氨基酸序列、細(xì)胞外環(huán)境的 pH 值、離子濃度以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等。研究表明，Amyloid β-Peptide的聚集過程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，從單體狀態(tài)到寡聚體狀態(tài)，再到最終的纖維狀結(jié)構(gòu)，每一步都伴隨著分子間相互作用的變化。Amyloid β-Peptide的聚集對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生了一系列的毒性作用。它可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡失調(diào)（圖2）。此外，Amyloid β-Peptide的聚集還可以激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路，例如使Tau蛋白過度磷酸化并引起炎癥反應(yīng)，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
  圖3. Amyloid β-Peptide聚集形成的淀粉樣斑塊誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激[1]   Amyloid β-Peptide在科研中的應(yīng)用 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在多個(gè)領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。從基礎(chǔ)分子機(jī)制研究到復(fù)雜的細(xì)胞與動(dòng)物模型構(gòu)建，再到生物標(biāo)志物的開發(fā)，Amyloid β-Peptide都是不可或缺的工具。   1.Amyloid β-Peptide在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用 在細(xì)胞水平上，Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）廣泛應(yīng)用于構(gòu)建神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞模型。通過向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加 Amyloid β-Peptide，可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。這些細(xì)胞模型為研究Amyloid β-Peptide（β-Amyloid）的細(xì)胞毒性機(jī)制提供了直接的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。例如，Amyloid β-Peptide能夠下調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2并上調(diào)促凋亡蛋白bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[3]。   2.動(dòng)物模型研究中的應(yīng)用 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Amyloid β-Peptide （AbMole，M1555）同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Amyloid β-Peptide可作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造模劑使用，例如通過將 Amyloid β-Peptide注入動(dòng)物大腦，可以誘導(dǎo)其在大腦中形成淀粉樣斑塊，構(gòu)建阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性變化模型。這些動(dòng)物模型為研究神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞死亡以及認(rèn)知功能障礙提供了更為真實(shí)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)[4]。上述方法相較于轉(zhuǎn)基因動(dòng)物而言，能夠快速誘導(dǎo)局部的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性變化，適合研究 Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白）對(duì)特定腦區(qū)或神經(jīng)環(huán)路的影響。   3.Amyloid β-Peptide作為生物標(biāo)志物 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在生物標(biāo)志物研究中也具有重要的應(yīng)用。Amyloid β-Peptide（Aβ1-42）及其代謝產(chǎn)物在生物體液中的水平變化可作為神經(jīng)退行性變化的潛在生物標(biāo)志物。此外，Amyloid β-Peptide 的聚集狀態(tài)和修飾形式也可作為生物標(biāo)志物的候選指標(biāo)。通過開發(fā)高靈敏度和高特異性的檢測(cè)方法，研究人員可以更準(zhǔn)確地檢測(cè) Amyloid β-Peptide 在聚集和修飾等方面的變化[5]。   4.結(jié)構(gòu)分析和藥物篩選 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）是研究相關(guān)蛋白質(zhì)折疊和聚集機(jī)制的重要模型。其氨基酸序列使其具有易于聚集的特性，這種聚集過程在分子水平上為研究蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化提供了絕佳的樣本。通過核磁共振（NMR）和冷凍電鏡等技術(shù)，研究人員能夠深入解析 Amyloid β-Peptide 的結(jié)構(gòu)特征，揭示其從單體到寡聚體再到纖維狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變機(jī)制[6]。Amyloid β-Peptide也可用于藥物篩選，例如通過研究Amyloid β-Peptide的聚集或分解途徑，科研人員已經(jīng)開發(fā)出一些抗聚集劑[2]。此外，由于Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，利用 Amyloid β-Peptide誘導(dǎo)的細(xì)胞和動(dòng)物模型，研究人員可以篩選具有抗氧化、抗炎和抗凋亡作用的化合物，以評(píng)估其對(duì) Amyloid β-Peptide 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的保護(hù)效果[7]。也有研究表明，Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白）可以通過調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)來影響神經(jīng)元的興奮性和突觸傳遞，這為開發(fā)針對(duì)膽堿能系統(tǒng)的抑制劑提供了基礎(chǔ)[7]。   5.不同長(zhǎng)度Amyloid β-Peptide的應(yīng)用區(qū)別 不同長(zhǎng)度的β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-Peptide，Aβ）在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的差異，這些差異主要體現(xiàn)在聚集特性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性以及在疾病模型中的作用等方面。以下是一些常見長(zhǎng)度的Aβ肽在實(shí)驗(yàn)中的差別：

• Amyloid β-Protein 25-35（β-Amyloid 16-22，Aβ 25-35）

β-Amyloid 25-35（Amyloid β-Protein 25-35，Aβ 25-35，AbMole，M28442）是Aβ肽的一個(gè)關(guān)鍵片段，能夠促進(jìn)Aβ的聚集。它可以通過與完整的Aβ肽或其他片段相互作用，形成寡聚體和纖維。Aβ25-35在神經(jīng)毒性方面表現(xiàn)出顯著的作用，能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，Aβ25-35（AbMole，M28442）多用于細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)研究。  

• Amyloid β-Peptide 1-42（Aβ1-42）和Amyloid β-Peptide 1-40（Aβ1-40）

Amyloid β-Peptide (1-42)（β-Amyloid1-42，Aβ1-42，AbMole，M1555）比Amyloid β-Peptide (1-40)（β-Amyloid1-40，Aβ1-40，AbMole，M10194）更容易聚集。β-Amyloid1-42由于多出兩個(gè)氨基酸（Ile-41和Ala-42），其疏水性和β-折疊傾向更強(qiáng)，因此更容易形成穩(wěn)定的淀粉樣纖維，導(dǎo)致Aβ1-42的神經(jīng)毒性更強(qiáng)。Aβ1-42形成的寡聚體和纖維能夠更有效地破壞神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡和氧化應(yīng)激，最終引起細(xì)胞死亡。Amyloid β-Peptide 1-42主要用于動(dòng)物阿爾茲海默癥的造模。

• Amyloid β-Peptide 16-22

Amyloid β-Peptide 16-22（β-Amyloid16-22，Aβ16-22，AbMole，M52460）是Aβ肽中富含疏水氨基酸的片段，這一部分在Aβ的聚集過程中起關(guān)鍵作用。Aβ16-22能夠快速自組裝形成寡聚體和纖維，且在疏水-親水界面上的聚集能力更強(qiáng)。由于其較短且易于聚集的特性，因此更容易形成穩(wěn)定的淀粉樣纖維。在實(shí)驗(yàn)中，Aβ16-22常被用于模擬Aβ的早期聚集過程[8]。   范例詳解 科研人員探究了三七皂苷Rg1（notoginsenoside Rg1）保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)并抑制阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,AD）的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)人員對(duì)SD大鼠側(cè)腦室注射了由AbMole提供的Amyloid β-Peptide（Aβ1-42，β淀粉樣蛋白，AbMole，M1555）以構(gòu)建AD大鼠模型，將大鼠隨機(jī)分為3組（假手術(shù)組、模型組和三七皂苷Rg1治療組）。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)（MWM）用于檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)和記憶行為能力變化，化學(xué)比色法試劑盒檢測(cè)大腦皮質(zhì)丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大腦皮質(zhì)中caspase-3蛋白含量，Western blot檢測(cè)p38和p-p38蛋白表達(dá)水平。最終發(fā)現(xiàn)三七皂苷Rg1可顯著改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，增加抗氧化能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡并起到神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。
  圖4. 水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)與記憶行為結(jié)果[8]   AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
 
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