PARP抑制劑Olaparib的作用機理及在科研中的應用_abio生物試劑品牌網
在當今的生物醫學研究領域，Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）作為一種重要的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑，受到了廣泛關注。Olaparib可干擾 DNA 單鏈斷裂的修復，從而在同源重組修復缺陷（HRD）的細胞中誘導合成致死效應，這種獨特的機制使其在多種腫瘤的研究中展現出巨大潛力。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、AZD2281（Olaparib）的作用機理 Olaparib（AbMole，M1664）作為一種強效且新穎的小分子抑制劑，主要作用靶點是細胞核內的PARP。PARP 家族在DNA修復、基因組完整性維護以及多種代謝和信號傳導過程中扮演著至關重要的角色。Olaparib（AbMole，M1664）對PARP1和PARP2展現出高度的選擇性抑制作用，其對PARP2的半數抑制濃度（IC50）為 1 nM，對PARP1的IC50為5 nM。當Olaparib與PARP特異性結合并抑制其活性后，會阻斷 PARP對單鏈 DNA 斷裂的修復過程。在正常細胞中，單鏈DNA斷裂若不能及時修復，在DNA復制過程中就容易轉變為雙鏈DNA斷裂，進而激活依賴于BRCA1或 BRCA2 的重組修復途徑。但對于 BRCA1 或 BRCA2 基因存在突變的腫瘤細胞而言，這一重組修復途徑本身存在缺陷，無法有效修復雙鏈DNA斷裂，最終導致細胞死亡。這種獨特的作用機制，使得 Olaparib在針對BRCA突變相關的研究中具有不可替代的地位。
圖1. Olaparib的作用機理[1]
二、Olaparib在科研中的應用
1.腫瘤抑制研究
Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）在科研中有著廣泛的應用，尤其是在腫瘤研究領域，AZD2281可用于抑制卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、去勢抵抗性前列腺癌等腫瘤細胞[2-4]。在腫瘤生物學領域，Olaparib（AbMole，M1664）是研究BRCA突變相關腫瘤發病機制和尋找潛在靶點的重要工具。通過使用 Olaparib處理腫瘤細胞或移植瘤動物模型，科研人員能夠深入探究腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移等生物學過程，以及腫瘤細胞對DNA損傷的應答機制[5]。此外，Olaparib（AZD2281）還可用于篩選與PARP抑制存在協同作用的其他靶點及相關抑制劑，為開發新型抗癌策略提供理論依據。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.DNA 修復機制研究
PARP 蛋白家族在 DNA 單鏈斷裂修復中起著關鍵作用。Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）通過抑制 PARP 的催化活性，阻止其結合到 DNA 損傷位點，干擾 DNA 修復過程，使癌細胞內的 DNA 損傷積累，最終導致細胞凋亡。通過使用 Olaparib（AZD2281），科研人員可以深入研究 PARP 介導的 DNA 修復通路，以及研究該通路與其他細胞內信號通路的相互作用，為理解癌癥發生發展的機制提供重要線索[6]。
3.聯合抑制策略探索
Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）與其他抑制劑聯合使用也是當前科研的一個重要方向。例如，可與ATM抑制劑、MEK抑制劑等聯合應用于多種腫瘤模型中，顯示出協同增效的作用，能更有效地抑制腫瘤生長，延長動物模型的存活時間[7, 8]。此外，Olaparib（AbMole，M1664）與免疫檢查點抑制劑聯合使用，可增強抗腫瘤免疫反應，為研究相關腫瘤提供了新的思路和策略[9]。
4.其他領域
在自噬和線粒體自噬研究中，Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）也具有潛在應用價值[10]。由于DNA 損傷與自噬過程存在關聯，PARP 抑制可能影響細胞內自噬的發生和調控。研究Olaparib（AbMole，M1664）對自噬過程的影響，有助于揭示細胞內物質代謝和能量平衡的調控機制，為相關疾病的研究提供新的思路。
三、范例詳解
1.Cell. 2019 Jun 13;177(7):1903-1914.e14.
研究人員開發了一個光學透明的prkdc?/?、IL2RGA?/?的斑馬魚，并且缺乏適應性和自然殺傷性免疫細胞，可以在 37°C 下移植多種人類腫瘤細胞，并允許單個移植細胞的動態可視化。利用光轉化細胞譜系追蹤確定了人橫紋肌肉瘤的遷移和增殖狀態。在探究腫瘤抑制的實驗中，實驗人員使用了由AbMole提供的Olaparib（M1664）、Temozolomide（M2129）處理人橫紋肌肉瘤斑馬魚模型，以檢測上述兩種抑制劑的聯合使用效果，發現可有效抑制腫瘤的生長和轉移并誘導G2 細胞周期阻滯[10]。
圖2. Combination Treatment of Temozolomide and Olaparib PARP Inhibitor Reduces Growth of Human RMS Cells in Engrafted prkdc?/?, il2rga?/? Zebrafish
2.Free Radic Biol Med. 2022 Jan;178:174-188.
研究團隊探究了氧化應激與腫瘤預后及耐藥性之間的關系。研究團隊利用大數據和系統生物學方法，分析了六種癌癥類型中的DNA損傷響應（DDR）蛋白網絡，揭示了DDR蛋白在癌癥進展和耐藥性中的作用。研究發現，DDR網絡的高表達與癌癥進展相關，并且在高氧化應激下與耐藥性有關。實驗人員利用外源性 H2O2 、以及AbMole提供的Olaparib（M1664）和RI-1（M2978）處理A549肺癌細胞驗證了上述發現，并證明了 DDR 蛋白網絡與腫瘤對抑制劑的抗性有著密切的關聯[11]。
圖3. Flow cytometric analysis of the ROS-DCF levels in different treatment groups. UnstAIned, Control, H2O2 treatment and upon exogenous H2O2 treatment of pre-treated A549?cells with DDR inhibitors Olaparib (I1) and RI-1 (I2) separately and in combination.
AbMole是ChemBridge中國區官方指定合作伙伴。
參考文獻及鳴謝
[1] O'CONNOR M J. Targeting the DNA Damage Response in Cancer [J]. Molecular cell, 2015, 60(4): 547-60.
[2] ROBSON M, IM S A, SENKUS E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation [J]. The New England journal of medicine, 2017, 377(6): 523-33.
[3] MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2018, 379(26): 2495-505.
[4] PUJADE-LAURAINE E, LEDERMANN J A, SELLE F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1274-84.
[5] TANG S, SHEN Y, WEI X, et al. Olaparib synergizes with arsenic trioxide by promoting apoptosis and ferroptosis in platinum-resistant ovarian cancer [J]. Cell death & disease, 2022, 13(9): 826.
[6] MATEO J, CARREIRA S, SANDHU S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2015, 373(18): 1697-708.
[7] FARAGO A F, YEAP B Y, STANZIONE M, et al. Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small-Cell Lung Cancer [J]. Cancer discovery, 2019, 9(10): 1372-87.
[8] RAINERI A, PRODOMINI S, FASOLI S, et al. Influence of onconase in the therapeutic potential of PARP inhibitors in A375 malignant melanoma cells [J]. Biochemical pharmacology, 2019, 167: 173-81.
[9] WESTIN S N, MOORE K, CHON H S, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024, 42(3): 283-99.
[10] XIAO M, YANG J, DONG M, et al. NLRP4 renders pancreatic cancer resistant to olaparib through promotion of the DNA damage response and ROS-induced autophagy [J]. Cell death & disease, 2024, 15(8): 620.
[11] SHARMA M, ANAND P, PADWAD Y S, et al. DNA damage response proteins synergistically affect the cancer prognosis and resistance [J]. Free radical biology & medicine, 2022, 178: 174-88.
一、AZD2281（Olaparib）的作用機理 Olaparib（AbMole，M1664）作為一種強效且新穎的小分子抑制劑，主要作用靶點是細胞核內的PARP。PARP 家族在DNA修復、基因組完整性維護以及多種代謝和信號傳導過程中扮演著至關重要的角色。Olaparib（AbMole，M1664）對PARP1和PARP2展現出高度的選擇性抑制作用，其對PARP2的半數抑制濃度（IC50）為 1 nM，對PARP1的IC50為5 nM。當Olaparib與PARP特異性結合并抑制其活性后，會阻斷 PARP對單鏈 DNA 斷裂的修復過程。在正常細胞中，單鏈DNA斷裂若不能及時修復，在DNA復制過程中就容易轉變為雙鏈DNA斷裂，進而激活依賴于BRCA1或 BRCA2 的重組修復途徑。但對于 BRCA1 或 BRCA2 基因存在突變的腫瘤細胞而言，這一重組修復途徑本身存在缺陷，無法有效修復雙鏈DNA斷裂，最終導致細胞死亡。這種獨特的作用機制，使得 Olaparib在針對BRCA突變相關的研究中具有不可替代的地位。
圖1. Olaparib的作用機理[1]
二、Olaparib在科研中的應用
1.腫瘤抑制研究
Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）在科研中有著廣泛的應用，尤其是在腫瘤研究領域，AZD2281可用于抑制卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、去勢抵抗性前列腺癌等腫瘤細胞[2-4]。在腫瘤生物學領域，Olaparib（AbMole，M1664）是研究BRCA突變相關腫瘤發病機制和尋找潛在靶點的重要工具。通過使用 Olaparib處理腫瘤細胞或移植瘤動物模型，科研人員能夠深入探究腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移等生物學過程，以及腫瘤細胞對DNA損傷的應答機制[5]。此外，Olaparib（AZD2281）還可用于篩選與PARP抑制存在協同作用的其他靶點及相關抑制劑，為開發新型抗癌策略提供理論依據。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.DNA 修復機制研究
PARP 蛋白家族在 DNA 單鏈斷裂修復中起著關鍵作用。Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）通過抑制 PARP 的催化活性，阻止其結合到 DNA 損傷位點，干擾 DNA 修復過程，使癌細胞內的 DNA 損傷積累，最終導致細胞凋亡。通過使用 Olaparib（AZD2281），科研人員可以深入研究 PARP 介導的 DNA 修復通路，以及研究該通路與其他細胞內信號通路的相互作用，為理解癌癥發生發展的機制提供重要線索[6]。
3.聯合抑制策略探索
Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）與其他抑制劑聯合使用也是當前科研的一個重要方向。例如，可與ATM抑制劑、MEK抑制劑等聯合應用于多種腫瘤模型中，顯示出協同增效的作用，能更有效地抑制腫瘤生長，延長動物模型的存活時間[7, 8]。此外，Olaparib（AbMole，M1664）與免疫檢查點抑制劑聯合使用，可增強抗腫瘤免疫反應，為研究相關腫瘤提供了新的思路和策略[9]。
4.其他領域
在自噬和線粒體自噬研究中，Olaparib（AZD2281，AbMole，M1664）也具有潛在應用價值[10]。由于DNA 損傷與自噬過程存在關聯，PARP 抑制可能影響細胞內自噬的發生和調控。研究Olaparib（AbMole，M1664）對自噬過程的影響，有助于揭示細胞內物質代謝和能量平衡的調控機制，為相關疾病的研究提供新的思路。
三、范例詳解
1.Cell. 2019 Jun 13;177(7):1903-1914.e14.
研究人員開發了一個光學透明的prkdc?/?、IL2RGA?/?的斑馬魚，并且缺乏適應性和自然殺傷性免疫細胞，可以在 37°C 下移植多種人類腫瘤細胞，并允許單個移植細胞的動態可視化。利用光轉化細胞譜系追蹤確定了人橫紋肌肉瘤的遷移和增殖狀態。在探究腫瘤抑制的實驗中，實驗人員使用了由AbMole提供的Olaparib（M1664）、Temozolomide（M2129）處理人橫紋肌肉瘤斑馬魚模型，以檢測上述兩種抑制劑的聯合使用效果，發現可有效抑制腫瘤的生長和轉移并誘導G2 細胞周期阻滯[10]。
圖2. Combination Treatment of Temozolomide and Olaparib PARP Inhibitor Reduces Growth of Human RMS Cells in Engrafted prkdc?/?, il2rga?/? Zebrafish
2.Free Radic Biol Med. 2022 Jan;178:174-188.
研究團隊探究了氧化應激與腫瘤預后及耐藥性之間的關系。研究團隊利用大數據和系統生物學方法，分析了六種癌癥類型中的DNA損傷響應（DDR）蛋白網絡，揭示了DDR蛋白在癌癥進展和耐藥性中的作用。研究發現，DDR網絡的高表達與癌癥進展相關，并且在高氧化應激下與耐藥性有關。實驗人員利用外源性 H2O2 、以及AbMole提供的Olaparib（M1664）和RI-1（M2978）處理A549肺癌細胞驗證了上述發現，并證明了 DDR 蛋白網絡與腫瘤對抑制劑的抗性有著密切的關聯[11]。
圖3. Flow cytometric analysis of the ROS-DCF levels in different treatment groups. UnstAIned, Control, H2O2 treatment and upon exogenous H2O2 treatment of pre-treated A549?cells with DDR inhibitors Olaparib (I1) and RI-1 (I2) separately and in combination.
AbMole是ChemBridge中國區官方指定合作伙伴。
參考文獻及鳴謝
[1] O'CONNOR M J. Targeting the DNA Damage Response in Cancer [J]. Molecular cell, 2015, 60(4): 547-60.
[2] ROBSON M, IM S A, SENKUS E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation [J]. The New England journal of medicine, 2017, 377(6): 523-33.
[3] MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2018, 379(26): 2495-505.
[4] PUJADE-LAURAINE E, LEDERMANN J A, SELLE F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1274-84.
[5] TANG S, SHEN Y, WEI X, et al. Olaparib synergizes with arsenic trioxide by promoting apoptosis and ferroptosis in platinum-resistant ovarian cancer [J]. Cell death & disease, 2022, 13(9): 826.
[6] MATEO J, CARREIRA S, SANDHU S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2015, 373(18): 1697-708.
[7] FARAGO A F, YEAP B Y, STANZIONE M, et al. Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small-Cell Lung Cancer [J]. Cancer discovery, 2019, 9(10): 1372-87.
[8] RAINERI A, PRODOMINI S, FASOLI S, et al. Influence of onconase in the therapeutic potential of PARP inhibitors in A375 malignant melanoma cells [J]. Biochemical pharmacology, 2019, 167: 173-81.
[9] WESTIN S N, MOORE K, CHON H S, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024, 42(3): 283-99.
[10] XIAO M, YANG J, DONG M, et al. NLRP4 renders pancreatic cancer resistant to olaparib through promotion of the DNA damage response and ROS-induced autophagy [J]. Cell death & disease, 2024, 15(8): 620.
[11] SHARMA M, ANAND P, PADWAD Y S, et al. DNA damage response proteins synergistically affect the cancer prognosis and resistance [J]. Free radical biology & medicine, 2022, 178: 174-88. 本站“ABIO生物試劑品牌網”圖片文字來自互聯網
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