食管癌是中國人群高發的惡性腫瘤，每年新發病例占全球的53% ，5年生存率不到30%，嚴重危害人民生命健康。中國患者以食管鱗癌為主，而歐美以食管腺癌為主，兩者在發病原因和疾病診治上存在顯著差異。多年的流行病學研究表明，我國食管癌死亡率居高不下的主要原因是患者在早期沒有被發現，臨床就診時患往往已到了中晚期，導致平均生存時間不到8個月，5年生存率不足5%。如果能做到早發現，癌患者的5年生存率可達90%以上。因此，如何早發現、早診斷、早治療，對降低食管癌發病率和死亡率至關重要。

癌變是一個漫長的過程，需經歷從正常→癌前病變→浸潤癌的惡性演進過程。癌前病變是癌變的關鍵階段，這方面的檢查、治療技術都非常成熟，如果能在早期發現食管癌前病變并進行胃鏡下粘膜切除治療，就可有效阻止其發展到晚期癌，達到臨床治愈。因此，全方位系統性揭示和刻畫癌前病變時空演進過程，揭示上皮細胞與其微環境的交互作用，探索腫瘤形成的動態分子路徑，進而發現潛在的預防性干預靶點和早診標志物，成為關鍵的科學問題。
 

 
2025年3月10日，Cancer Cell以封面論文形式發表了題為 Single-cell Multi-stage Spatial Evolutional Map of Esophageal Carcinogenesis 的重要研究成果。研究團隊扎根河南林州食管癌醫院（原姚村衛生院），通過長期跟蹤隨訪，獲得了大量珍貴的食管癌變全過程組織樣本。在此基礎上，團隊運用前沿的單細胞空間轉錄組技術，成功繪制了全球首個單細胞分辨率的食管多階段癌變“時-空 ”動態演化圖譜，實現了對食管癌變全過程的系統性解析。研究突破傳統腫瘤線性演化理論的局限，創新性地提出“癌變空間演化”理論框架，首次揭示了腫瘤相關成纖維細胞（CAF）與侵襲性上皮細胞在癌前病變階段就可形成關鍵交互生態位（CAF-EPI niche）的腫瘤演化新機制。這一關鍵生態位可作為多種鱗狀細胞癌的癌前病變進展風險預測的重要依據，不僅為系統解析食管癌病因和演進機制奠定了重要理論基礎，更為建立腫瘤早篩早診的“新林州模式”提供了科學依據，對推動食管癌的早診早治具有重要的臨床實踐價值。
 

 
腫瘤的發生與發展是一個復雜的多階段過程，其中癌細胞與微環境細胞的空間互作和協同演化在癌變過程中起到關鍵作用。然而，現有研究手段和理論框架存在顯著局限性：單細胞測序技術雖能解析細胞異質性，卻丟失了空間位置信息；傳統空間轉錄組技術受限于分辨率，難以在單細胞水平精準解析腫瘤微環境。這些技術瓶頸嚴重制約了對腫瘤發生發展機制的深入理解，也阻礙了精準診斷標志物的發現和靶向干預策略的開發。

針對這一科學難題，研究團隊采用Xenium In Situ 和TF-seqFISH 兩種單細胞分辨率空間轉錄組學前沿技術，對43名患者的127個食管癌變多階段組織樣本 進行深度解析，繪制了包含640萬個細胞的精準癌變空間動態演化圖譜，首次在單細胞分辨率下系統揭示了食管癌變過程中特定細胞類型、基因表達譜及空間定位的協同演化規律，為理解食管癌的發生發展提供了創新性時空維度洞察。

研究發現，食管癌的演進過程主要由一群具有高增殖表型的上皮細胞亞群驅動。在癌前病變早期，這些細胞向食管腔內擴張并逐步擠占正常上皮細胞的生態位；隨著病變進展，它們進一步演化出去分化（dedifferentiation）和高侵襲性（invasive）表型，突破上皮-間質屏障，誘導周圍正常成纖維細胞轉化為腫瘤相關成纖維細胞（CAF），并在浸潤前沿形成關鍵的CAF-Epi交互細胞生態位（CAF-Epi niche）。這一生態位通過驅動細胞外基質（ECM）重塑，阻隔免疫細胞浸潤，同時促進 SPP1+巨噬細胞和Treg等免疫抑制性細胞的形成，進而加速了腫瘤的免疫逃逸進程。

通過系統的體外和體內實驗，研究團隊揭示了CAF-Epi生態位形成的分子機制。研究發現，上皮細胞中JAG1-NOTCH1信號軸的激活是生態位形成的關鍵驅動因素。該信號軸通過轉錄激活CXCL1/8，誘導正常成纖維細胞向CAF轉化；而激活的CAF又反過來促進上皮細胞的侵襲性表型，形成雙向協同演化機制。基于食管特異性敲除NOTCH1的轉基因小鼠模型，研究證實阻斷JAG1-NOTCH1信號通路可顯著抑制CAF-Epi生態位的形成，從而有效阻礙食管癌的進展。這一發現首次從空間維度系統揭示了食管癌變過程中細胞生態位的動態演化規律，不僅深化了對食管癌發生發展機制的認識，更為靶向腫瘤生態位的精準干預策略提供了重要的理論依據。

尤為重要的是，該研究實現了從基礎研究到臨床轉化的突破。研究團隊基于CAF-Epi生態位構建了風險評分模型，通過多中心、大樣本臨床隊列驗證，該模型不僅能夠顯著預測食管癌前病變的進展風險，還在頭頸鱗癌、肺鱗癌、宮頸鱗癌等泛鱗癌患者中展現出卓越的疾病進展和預后預測效能。這一突破性成果證實CAF-Epi生態位可作為癌前病變進展的新型生物標志物和預后評估工具，為腫瘤早診的臨床決策提供了有力支持，推動了腫瘤早診向更高維度發展，具有深遠的臨床轉化意義。

河南省林州市（原稱林縣）是我國食管癌的高發區。1959年起，遵照周恩來總理 “摸清情況，研究出對策”  的指示和總理的親切關懷下，中國醫學科學院腫瘤醫院的醫生和科學家們組成北京醫療隊進駐林縣，建立了我國第一個腫瘤流行。

病學調查現場，開啟了大規模腫瘤流行病學研究的先河。66年來，幾代科學家秉承“牢記使命、不畏艱難、勇于探索、甘于奉獻”的北京醫療隊精神，經過持續不懈探索，逐步構建起獨具林縣特色的食管癌早診早治體系，為當地食管癌發病率的顯著下降作出了突出貢獻。然而，“林縣食管癌篩查模式”仍主要依賴傳統流行病學調查和有創的胃鏡檢查技術，特別是對于處在癌前病變（高/低級別不典型增生）階段人群，腫瘤是否發生進展、病變復發風險等關鍵科學問題仍缺乏系統的理論支撐，更缺乏快捷、無創的診治技術手段，這一瓶頸嚴重制約了林縣食管癌篩查模式的大規模推廣和應用。本研究通過系統繪制食管癌變全景圖譜，揭示了CAF-Epi生態位在癌前病變風險預測中具有重要價值。這一發現不僅為食管癌變機制提供了全新的理論框架，也為在全國推廣腫瘤早篩早診的“新林州模式”奠定了重要科學基礎，為解決長期困擾我國食管癌篩查的技術瓶頸提供了關鍵依據。

中國醫學科學院腫瘤醫院林東昕院士、吳晨教授（領銜通訊），華中科技大學公共衛生學院常江教授（第一/并列通訊）領導該工作，北京師范大學王曉群教授，以及中國科學院上海營養與健康研究所Andrew Teschendorff教授為本研究的共同通訊作者，團隊成員具有不同的科學研究背景，形成了交叉互補優勢，共同完成此項目。中國醫學科學院腫瘤醫院盧俊廷博士、劉清怡博士、向濤博士和張少森副研究員為共同第一作者。王曉群團隊的劉澤源博士（昌平實驗室）與李馬宇卿（北師大博士生），食管癌變動態演變研究隊列的所有工作人員和參與者給予了支持。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.009
 

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